Новые аспекты терапии псориаза

О.В. ПАВЛОВА

Кафедра кожных и венерических болезней лечебного факультета Российского государственного медицинского университета, Москва

Рассмотрены современные научные сведения об этиологии и патогенезе псориаза, а также приведены результаты лечения больных распространенным вульгарным псориазом при помощи иммуномодулятора галавит. Отмечено, что галавит может быть средством патогенетического лечения псориаза, воздействующим не только на иммунную, но и на нервную систему.

Ключевые слова: псориаз, патогенез, иммуномодулирующая терапия, галавит.

Количество больных псориазом в разных странах составляет от 1—3 до 5—7% [1, 2]. В Швеции распространенность псориаза составляет 2,3%, в США — до 1,5%, в России — 1%. В крупных городах с численностью населения более 1 млн жителей псориазом болеют 2,5—3% жителей [3]. Актуальность проблемы псориатической болезни и важность поиска современных методов ее лечения не вызывают сомнений. Этиология псориаза до конца не выяснена. Доминирующее значение в его развитии отводят генетической  предрасположенности. Если болен один из родителей, риск развития псориаза у ребенка составляет 8%, если больны оба родителя, то он увеличивается до 41%. Предполагается полигенный тип наследования. У больных часто обнаруживают HLA класса I: HLAB13,HLA-B17, HLA-Bw57, HLA-Cw6 [2]. По последним данным, можно различать псориаз двух типов. Псориаз первого типа связан с упомянутой системой HLA; этим типом страдают до 65% больных, причем заболевание чаще всего начинается в возрасте 20—25 лет. Псориаз второго типа не связан с системой HLA и возникает одинаково часто у мужчин и женщин в среднем и пожилом возрасте [1]. Имеются данные о связи псориаза с полиморфизмом Arg/Pro гена p53 — одного из наиболее известныхгенов, ответственных за программируемую клеточную гибель. Предполагается, что присутствие у больного пролинового аллеля этого гена снижает чувствительность к лечебному воздействию искусственного и естественного УФ-облучения, предрасполагая к непрерывному течению болезни без периодов ремиссии в летнее время [4]. Факторами, способными спровоцировать развитие псориаза, могут стать психическое и физическое перенапряжение, местная травматизация кожи, инфекции, лекарственные средства и др. Патогенез псориаза складывается из многих звеньев. Основными являются нарушение кератинизации, проявляющееся изменением дифференцировки эпидермальных кератиноцитов и увеличением скорости клеточной пролиферации, иммунное воспаление и изменения в различных органах и системах. Показана связь псориатического процесса с рядом иммунных изменений, из которых наибольшее значение отводится изменениям в Т-клеточной системе. Выявлена связь псориаза с увеличением количества Т-лимфоцитов (в основном Т-хелперов) в пораженных участках кожи [5, 6] при их значительном дефиците в периферической крови [7, 8], повышением уровня активационно-ролиферативных маркеров [9, 10], повышением уровня фибронектина в плазме крови [11], продукцией антител к фибробластам кожи [12]. В клеточном инфильтрате при псориазе большую часть клеток составляют Т-лимфоциты с фенотипом CD4+ [5]. В эпидермисе, дермоэпидермальной границе и дерме псориатических очагов, существующих менее 1 года, выявляется достоверно повышенное количество Т-лимфоцитов с фенотипом CD8+, CD68+, CD45RO+; в очагах давностью более 1 года количество Т-лимфоцитов с фенотипом CD8+ достоверно снижается [13]. В сложном взаимодействии кератиноцитов и иммуноцитов при псориазе участвуют интерлейкин (ИЛ)-8, фактор некроза опухоли ? (ФНО-?), молекулы ICAM-1 [14]. Современные исследователи подчеркивают ключевую роль ФНО-? в развитии псориаза [15]; связь этого цитокина с  развитием псориаза отмечалась давно [16], но впервые была подтверждена ex juvantibus в 2000 г., когда исследователи отметили значительное улучшение клинической картины псориаза у больной, которой с целью лечения болезни Крона была сделана инъекция инфликсимаба (препарата, содержащего моноклональные антитела к ФНО-?) [16]. Цитокиновый профиль при псориазе в основномопределяется преобладанием реакций Th1-типа и значительным уменьшением иммунорегуляторного индекса [7, 8]. Количество иологически активного ИЛ-1 в коже, пораженной псориазом, снижается [18], однако в псориатических кератиноцитах повышается уровень ИЛ-1-рецепторов [19]. В пораженной коже повышен уровень ИЛ-6, который является митогеном для Т-лимфоцитов и кератиноцитов, а также значительно повышен уровень ИЛ-8, индуцирующего инфильтрацию эпидермиса полиморфно-ядерными лейкоцитами [20]. В патогенез псориаза вовлечено и нарушение интерфероногенеза: угнетение ?-интерферонпродуцирующей  способности лейкоцитов  отмечается в 90% случаев, а выраженный дефицит продукции ? -интерферона — ? половины больных; во многих случаях угнетение продукции ? - и ?-интерферона сочетается с повышением уровня сывороточного интерферона до 16—32 ед/мл [21]. Псориатические кератиноциты экспрессируют белки-иммуностимуляторы, которые не найдены в нормальных эпидермальных клетках, причем синтез этих белков может быть индуцирован в кератиноцитах человека ?-интерфероном. Это позволяет предположить, что ?-интерферон играет важную роль в инфильтрации лимфоцитами псориатических бляшек. Местное подкожное введение ?-интерферона приводит к псориатическому поражению кожи, но в то же время внутримышечное введение ? -интерферона вызывает улучшение течения псориаза у ряда больных и не оказывает никакого влияния у других [20]. Получены сведения о соотношении концентрации ИЛ-4 и ? -интерферона в коже и сыворотке крови у больных распространенным псориазом. Отмечено достоверное различие содержания ИЛ-4 в пораженной коже и в сыворотке крови (в коже концентрация оказалась в 1,3 раза выше). Концентрация ? –интерферона оказалась в 4,8 раза выше в сыворотке крови, чем в коже. По подсчетам, соотношение ? -ИФ/ИЛ-4 в пораженной коже составляет 34:1, а в сыворотке крови - 6:1 [22]. Данные о нарушениях клеточного звена иммунитета позволили ряду авторов рекомендовать для лечения псориаза как стимуляторы (тактивин), так и ингибиторы Т-клеточного иммунитета (тимодепрессин), причем и в том, и в другом случае была отмечена высокая эффективность препаратов [23—26]. Это говорит о том, что механизмы иммунных нарушений при псориазе изучены еще не до конца, хотя их роль в патогенезе данной болезни не вызывает сомнений. Из других факторов, играющих немаловажную роль в патогенезе псориаза, необходимо отметить повышение активности перекисного окисления липидов [27, 28], гастроинтестинопатию [29] и вегетативные расстройства, имеющие четкую корреляцию с иммунными нарушениями [30]. Современные исследователи

особо подчеркивают роль нейропептидов в развитии псориаза [31]. Отмечается триггерная роль стресса в срыве адаптационных систем организма, приводящем к развитию псориаза [32]. Особенности психоэмоционального состояния больных псориазом исследуются уже давно. Наиболее часто при этом отмечаются эмоциональная неустойчивость, тревожность, раздражительность и утомляемость. Высказывались предположения, что психические расстройства при псориазе главным образом имеют

реактивный характер, т.е. обусловлены реакцией личности на наличие кожной болезни [33]. Однако в последних исследованиях были получены данные, согласно которым личностная (конституциональная) тревожность у больных псориазом выше реактивной (ситуативной) [34]. Вместе с тем продемонстрировано повышение ситуативной тревожности у лиц с псориазом, находящихся в условиях хронического стресса [35]. Подбор наиболее эффективной терапии для больного псориазом зависит от ряда факторов, к которым относятся клиническая форма псориатической болезни, распространенность поражения, степень активности (т.е. стадия заболевания), соматический статус пациента, а также возраст, пол, род занятий, особенности

психики, семейные и социальные обстоятельства. Наружная терапия псориаза В прогрессирующую стадию при выраженных воспалительных явлениях назначают кератопластические и противовоспалительные средства (ланолиновый крем, 0,5—2% салициловую мазь, серно-салициловую мазь, 5—10% нафталановый линимент или пасту, кортикостероидные кремы, мази, лосьоны). В данной стадии заболевания исключают применение раздражающих препаратов и высоких концентраций действующих веществ. В стационарную и регрессирующую стадии псориаза применяют кератолитические мази или жирные пасты, содержащие 3—5% салициловой кислоты, 10—30% нафталана, 5—10% ихтиола, березовый деготь, серу; шампуни (Фридерм деготь). Другими средствами наружной терапии псориаза также являются: аналоги витамина D в виде мази, крема, лосьона (кальципотриол, дайвонекс) — они удобны в применении, не пачкают белье, не имеют неприятного запаха; ПУВА-терапия, а также синтетические ретиноиды для наружного применения (тазаротен) - достаточно эффективные препараты, которые, однако, вызывают у большинства больных раздражение кожи вокруг псориатических бляшек, требующее добавления кортикостероидных препаратов [36].

Системная терапия псориаза

Используются десенсибилизирующие средства (например, препараты кальция, 30% раствор тиосульфата

натрия, 25% раствор сульфата магния); антигистаминные препараты; витамины различных групп (А, в том числе ароматические ретиноиды, В — в стационарную и регрессирующую стадии, но не в рогрессирующую, так как витамины этой группы могут вызвать обострение псориатического процесса и привести к образованию псориатической эритродермии, С, E, D и др.); средства, улучшающие периферическое кровообращение (ксантинола никотинат, пентоксифиллин и др.); гепатопротекторы; средства, влияющие на иммунную систему; психотропные препараты (валериана, транквилизаторы, антидепрессанты и др.). Внимание многих специалистов в последние годы привлекает возможность применения при псориазе препаратов,  воздействующих на иммунную систему. В частности, продемонстрирована эффективно псориазе ликопида [7], циклоспорина [37], ксимедона [38], циклоферона [21], тимодепрессина [24—26], тималина [23], полиоксидония [39]. При псориазе признано целесообразным применение и глутоксима [40, 41], хотя этот препарат повышает продукцию таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ-1 и ФНО-?.

Применение галавита при псориазе

Мы сочли целесообразным добавить в комплекс традиционных средств, применяемых при псориазе, иммуномодулятор галавит. Этот препарат представляет собой низкомолекулярное соединение, обладающее не только иммуномодулирующими, но и противовоспалительными свойствами. Его основные фармакологические эффекты связаны с воздействием на функционально-метаболическую активность макрофагов. При гиперактивности этих клеток галавит обратимо ингибирует продукцию ими ФНО-?, ИЛ-1 и других провоспалительных цитокинов. Ингибирует синтез активных форм кислорода макрофагами, что создает препятствие развитию оксидативного стресса, являющегося достаточно характерным признаком псориаза [27, 28]. Нормализация функционального состояния макрофагов ведет к снижению уровня аутоагрессии и восстановлению функции Т-лимфоцитов. Галавит модулирует процессы противоопухолевого иммунитета [43] и обладает определенной анксиолитической активностью [44]. Нами были обследованы 37 больных, наблюдающихся в кожно-венерологических диспансерах Москвы. В исследование включались больные в возрасте от 18 до 60 лет с достоверно установленным диагнозом «распространенный вульгарный псориаз». По своей структуре исследование было открытым рандомизированным с использованием метода простой рандомизации. Пациенты основной группы (n=19) получали галавит (Galavitum 0,1 г в виде ректальных суппозиториев) через день общим курсом 15 суппозиториев в сочетании с традиционным дерматологическим лечением. Пациенты контрольной группы (n=18) получали только традиционное дерматологическое лечение. Традиционное лечение включало аевит по 1 капсуле 2 раза в день в течение 1 мес, препараты кальция, смазывание очагов 2% салициловой мазью (в прогрессирующую стадию) или 5% салициловой мазью (в стационарную стадию).

Эффективность галавита в виде ректальных суппозиториев при распространенном вульгарном псориазе.

Исход

Галавит (n=19)

Kонтроль (n=18)

абс.

%

абс.

%

Ремиссия

8

42,0

4

22,2

Значительное улучшение

7

36

3

16,7

Улучшение

3

15,8

8

44,5

Без изменений

1

5,3

3

16,7

Оценка кожного процесса проводилась путем клинического осмотра, а также использования шкалы PASI. Оценивались следующие клинические исходы: без изменений (незначительные изменения индекса PASI или их отсутствие), улучшение (снижение индекса PASI на 50—85%), значительное улучшение (снижение индекса PASI более чем на 85%), ремиссия (полное исчезновение кожных проявлений). Оценку исходов проводили через 1 мес лечения. Влияние галавита на состояние кожи отражено в таблице. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что галавит в комплексном лечении больных псориазом способствует повышению частоты благоприятных исходов. Этот эффект может объясняться влиянием галавита на продукцию провоспалительных цитокинов (прежде всего ФНО- ?), нормализующим действием препарата на Т-клетки, а также его антиоксидантным действием. Определенное значение имеет и отмеченный ранее анксиолитический (противотревожный) эффект, вызываемый галавитом, что позволяет считать этот препарат средством воздействия не только на иммунную, но и на нервную систему [45, 46]. Механизмы такого воздействия объясняются тесным контактом между нервной и иммунной системой и связью обеих этих систем с кожей [47—50]. Таким образом, препарат галавит можно считать средством патогенетической терапии псориаза, воздействующим на интегративные системы организма и позволяющим повысить эффективность лечения.

Литература

 

1. Олисова О.Ю. Современные подходы к ведению больных псориазом. Рус мед журн 2004;4:182—185.

2. Федоров С.М. Псориаз: клинические и терапевтические аспекты. Рус мед журн 2001;9:11:447—450.

3. Мордовцев В.Н., Алиева П.М., Сергеев А.С. Заболевания кожи с наследственным предрасположением. Махачкала 2002.

4. Хайрутдинов В.Р., Имянитов Е.Н., Самцов А.В. и др. Зависимость эффекта лечения УФ-облучением у больных псориазом от Arg/Pro полиморфизма гена p53. Вестн дерматол и венерол 2005;2:21—24.

5. Вавилов А.М., Самсонов В.А., Димант Л.Е. и др. Иммуноморфологические исследования Т-лимфоцитов в коже больных псориазом. Вестн дерматол и венерол 2000;4:4—5.

6. Новиков А.И., Кононов А.В., Охлопков В.А. и др. Иммунохимические исследования при псориазе. Вестн дерматол и венерол 2003;3:26—28.

7. Короткий Н.Г., Уджуху В.Ю., Абдуллаева А.Э. и др. Комплексная иммуномодулирующая терапия при псориазе. Росжурн кож и вен бол 2001;2:15—18.

8. Корсунская И.М., Резникова М.М. Стратегия терапии псориатической  болезни. Consilium medicum 2004;6:3:176—179.

9. Кунгуров Н.В., Матусевич С.Л., Гольцов С.В., Суховей Ю.Г. Сравнительная характеристика иммунологических показателей у больных распространенным псориазом при наличии у них клинических признаков иммунодефицитного состояния. Рос журн кож и вен бол 2002;2:33—36.

10. Суханова Н.М. Иммунологические маркеры нарушения дифференцировки и пролиферации клеток в коже больных псориазом. Вестн дерматол и венерол 2003;3:29—31.

11. Архипенкова А.А., Бутов Ю.С., Верещагина В.М. и др. Клиническое значение изменения уровня фибронектина крови при псориазе. Рос журн кож и вен бол 2004;3:23—27.

12. Маркушева Л.И., Самсонов В.А., Фомина Е.Е. и др. Антитела к фибробластам кожи человека у больных различными дерматозами. Вестн дерматол и венерол 1998;2:31—33.

13. Катунина О.Р. Иммуноморфологическая характеристика клеток воспалительного инфильтрата при псориазе. Вестн дерматол и венерол 2005;2:25—28.

14. Nickoloff B.J., Karabin G.D., Barker J.N. et al. Cellular localization of interleukin-8 and its inducer, tumor necrosis factor alpha in psoriasis. Am J Pathol 1991;138:129—140.

15. Курдина М.И. Антицитокиновая терапия — новое направление в лечении псориаза. Вестн дерматол и венерол 2005;1:3-8.

16. Ettehadi P., Greaves M.V., Wallach D. et al. Elevated tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) biological activity in psoriatic skin lesions. Clin Exp Immunol 1994;96:1:146—151.

17. Oh C. et al. Treatment with anti-tumor necrosis factor alpha (TNF-?) monoclonal antibody dramatically decreases the clinical activity of psoriatic lesions. J Am Acad Dermatol 2000;42:5:829 - 830.

18. Takematsu H., Ohmoto Y., Tagami H. Decreased levels of IL-1a and b in psoriatic lesional skin. J Exp Med 1990;161:159—169.

19. Debets R., Hegmans J., Croughs P. et al. The IL-1 network in lesional psoriatic skin. J Invest Dermatol 1995;105:3:112.

20. Шегай М.М., Кешилева З.Б., Акышбаева Г.А. Роль некоторых цитокинов в развитии псориаза. Вестн дерматол и венерол 1998;5:7—13.

21. Соколов Г.Н., Соколовский Е.В. Применение циклоферона в лечении псориаза. Циклоферон — от эксперимента в клинику. Применение лекарственных форм циклоферона. СтПетербург 2002;239—241.

22. Гольцова Е.Н., Медведева О.В., Суховей Ю.Г. Содержание интерлейкина-4 и гамма-интерферона в сыворотке крови и воспалительном инфильтрате кожи больных псориазом. Актуальные проблемы уретрогенных инфекций, передаваемых половым путем. Новые лекарственные препараты в дерматовенерологической практике: Материалы научно-практической конференции. М 2003;33—34.

23. Бахмистерова А.А., Бычко-Токовой И.С. Об иммунокорригирующей терапии псориаза. Вестн дерматол и венерол 2000;4:41—45.

24. Дядькин В.Ю., Шамов Б.А. Опыт применения тимодепрессина для лечения больных с тяжелыми формами псориаза. Первый российский конгресс дерматовенерологов: Тезисы научных работ. Дерматология 2003;1:36.

25. Исаева Т.А. Тимодепрессин в терапии псориаза. Первый российский конгресс дерматовенерологов: тезисы научных работ. Дерматология 2003;1:44.

26. Исаева Т.А., Молочков В.А. Клинико-иммунологическая эффективность применения иммуномодуляторов у больных псориазом: Материалы конференции, посвященной памяти А.Л. Машкиллейсона. М 2004; 51—52.

27. Исаков С.А., Белотелова Л.К., Викторова Т.Н. и др. Клиниколабораторная диагностика перекисного окисления липидов и структурно-функционального состояния биомембран у больных хроническими дерматозами: Материалы конференции, посвященной памяти А.Л. Машкиллейсона. М 2004; 7—8.

28. Костянова Е.Н. Измерение показателей окислительного стресса у больных псориазом. Материалы конференции, посвященной памяти А.Л. Машкиллейсона. М 2004;73—74.

29. Короткий Н.Г., Песляк М.Ю. Псориаз как следствие включения ?-стрептококков в микробиоценоз кишечника с повышенной проницаемостью (концепция патогенеза). Вестн дерматол и венерол 2005;1:9—18.

30. Шинаев Н.Н., Ермеев М.С., Иванова Т.М. и др. Иммунная система и нейрогормональные изменения у больных псориазом. Рос журн кож и вен бол 2000;1:31—33.

31. Panconesi E., Hautmann G. Psychophysiology of stress in dermatology. The psychobiologic pattern of psychosomatics. Dermatol  Clin 1996;14:3:399—421.

32. Айзятулов Р.Ф., Юхименко В.В. Значение факторов риска в возникновении и течении псориатической болезни. Вестн дерматол и венерол 2001;1:41—43.

33. Исаев Д.Н., Калашников Б.С. Психические нарушения у детей, больных нейродермитом и псориазом. Журн невропат и психиат 1987;11:1700—1704.

34. Керимов С.Г., Исмайлова М.Ю., Ахмедова Э.П. Особенности психоэмоционального состояния больных псориазом в период обострения. Первый российский конгресс дерматовенерологов: тезисы научных работ. Ст-Петербург 2003;1:47.

35. Гребенников В.А., Дакиева Л.М. Психологический статус больных псориазом в условиях хронического стресса. Первый российский конгресс дерматовенерологов: тезисы научных работ. Ст-Петербург 2003;1:33—34.

36. Налди Л., Рзани Б. Псориаз. Доказательная медицина. М 2003;2:6:1862—1888.

37. Griffiths G.E.M., Clark C.M., Chalmers R.J.G. et al. A systematic review of treatments for severe psoriasis. Health Technol Ass 2000;4:1—125.

38. Галиуллина А.А., Хафизьянова Р.Х. Клинико-иммунологическая оценка эффективности ксимедона в лечении псориаза.Вестн дерматол и венерол 1999;4:38—39.

39. Кунгуров Н.В., Филимонкова Н.Н., Тузаникина И.А. Иммуномодулятор полиоксидоний в терапии больных псориатической болезнью. Применение иммуномодулятора полиоксидония в терапевтической практике. М: Государственный научный центр Институт иммунологии МЗ РФ 2004;34—42.

40. Братухина Г.Д. Клинико-иммуногенетическая оценка эффективности препарата “Глутоксим” у больных псориазом. Первый российский конгресс дерматовенерологов: тезисы научных работ. Дерматология 2003;1:21.

41. Корсунская И.М., Суворова К.Н., Резникова М.М. и др. Глутоксим в комплексной терапии тяжелых форм псориаза. Первый российский конгресс дерматовенерологов: тезисы научных работ. Дерматология 2003;1:53.

42. Бутов Ю.С., Хрусталева Е.А., Федорова Е.Г. и др. Влияние липидостабилизирующей терапии на показатели иммунной реактивности и липидного обмена у больных псориазом (сообщение 2). Рос журн кож и вен бол 1999;6:24—26.

43. Rauchfuss E. The immunomodulator GALAVIT-a new hope for cancer patients? Achiev Sci Technol Res Black Sea Region 2001;46-48.

44. Куликова Т.Ю., Гурина О.И. Применение иммуномодулятора галавит у больных с невротическими и соматоформными расстройствами. Психиат и психофармакол 2004;6:2:88—90.

45. Кулагин В.И., Павлова О.В. Иммуномодулирующая терапия больных псориазом с сопутствующими психическими расстройствами. Всероссийский съезд дерматовенерологов, 9-й: Тезисы научных работ. М 2005;1:19—20.

46. Павлова О.В., Кулагин В.И. Опыт применения препарата галавит при псориазе. Terra Med 2005;2:62—64. 47. Катунина О.Р.  Иммунная система кожи и ее роль в патогенезе псориаза. Вестн дерматол и венерол 2005;1:19—22.

48. Elenkov I.J., Chrousos G.P. Stress Hormones, Proinflammatory and Antiinflammatory Cytokines, and Autoimmunity. Ann NY Acad Sci 2002;966:1:290—303.

49. Kronfol Z., Remick D.G. Cytokines and the Brain: Implications for Clinical Psychiatry. Am J Psychiat 2000;157:683—694.

50. Slominski A., Wortsman J. Neuroendocrinology of the skin. Endocrine Rev 2000;21:5:457—487.






Наверх

Основные показания, при которых Галавит будет полезен