Профилактика послеоперационных осложнений с применением иммуномодулятора Галавита: метаанализ исследований

Ф.А. Черноусов, Л.И. Винницкий

В последнее десятилетие большое внимание клиницистов уделяется роли иммунологических нарушений в развитии гнойно-воспалительных осложнений в хирургической практике.

Многочисленные отечественные и зарубежные исследования были посвящены изучению функциони­рования иммунной системы у хирургических больных. Показано, что изменения параметров иммунобиологи­ческой защиты сопровождают острые хирургические заболевания, они усугубляют реакцию иммунной системы организма пациента на оперативное вмеша­тельство. Установлено, что современное хирургиче­ское вмешательство, представляющее многофакторное комплексное воздействие на организм больного (опе­рация, наркоз, искусственная вентиляция легких, кровопотеря, применение многих фармакологических препаратов и др.), оказывает значительное отрицатель­ное влияние на иммунную систему [1]. Операционный стресс и травма способствуют активации перекисного окисления липидов, образованию острофазных белков воспаления, дисбалансу различных про- и противовос­палительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, фак­тор некроза опухоли - ФНО и др.). В результате медиаторного взрыва возникают нарушения гуморального и клеточного иммунитета по типу вторичного иммуно­дефицита [1, 2]. Кроме того, такие факторы, как пожи­лой возраст, длительность и степень тяжести основно­го заболевания, наличие злокачественных новообразо­ваний у пациентов, предрасполагают к развитию вто­ричного иммунодефицитного состояния [2, 3]. Основ­ные изменения в иммунограммах у хирургических больных с гнойной инфекцией брюшной полости (язвенная болезнь, распространенный перитонит) проявляются снижением относительного содержания лимфоцитов, особенно Т-лимфоцитов, нарушением соотношения субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-хелперов/Т-супрессоров), повышением лейкоцитарного индекса интоксикации, угнетением активности В-лим- фоцитов со снижением концентраций иммуноглобу­линов (прежде всего IgG) [2-6]. Эти изменения сопро­вождаются угнетением фагоцитоза и снижением фаго­цитарного индекса, что свидетельствует о нарушении первой линии антимикробной защиты организма. Причем выраженность изменений иммунного статуса усугубляется с длительностью заболевания: от более легких (в первые сутки) до тяжелых (через 2 нед) [6]. В конечном итоге на фоне иммунологических наруше­ний происходит снижение скорости санации ран, замедление процессов регенерации, повышение риска развития полиорганной недостаточности, увеличение частоты гнойно-воспалительных осложнений и летальных исходов.

Иммунные нарушения при различных заболеваниях

Выраженность иммунных нарушений у больных с деструктивным панкреатитом еще более ярко выраже­на. Некроз ткани поджелудочной железы сопровожда­ется выбросом панкреатогенных токсинов, приводя­щих вначале к выраженной гиперпродукции про- и противовоспалительных медиаторов с развитием дисрегуляции в системе иммунитета, а затем - к функцио­нальному истощению иммунокомпетентных клеток на фоне нарастающей эндогенной интоксикации [7]. В этих условиях формируется прогрессирование системной воспалительной реакции и развитие гной­но-воспалительных осложнений с высоким риском летальности.

У больных с онкологическими заболеваниями также отмечаются иммунные нарушения со стороны клеточ­ного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммуни­тета, что предрасполагает к развитию гнойно-воспали­тельных осложнений в послеоперационном периоде [3, 8]. Ослабление противоракового иммунологическо­го контроля является одной из существенных состав­ляющих канцерогенеза. У больных с опухолями брюш­ной полости выявляется лимфопения, снижение содержания Т-супрессоров, NK-клеток и макрофагов, непосредственно участвующих в уничтожении рако­вых клеток (прямой иммуносупрессивный опухолевый эффект). В результате дисбаланса субпопуляций Т-клеток иммунорегуляторный индекс увеличен в 2 раза, снижены показатели противоинфекционного имму­нитета [8]. Причем стадия онкологического процесса мало влияет на степень выраженности иммунных нарушений. Только при наличии метастазов опухоли отмечается почти вдвое большее снижение содержа­ние NK-клеток и макрофагов [8].

Таким образом, нарушение функционирования иммунной системы у пациентов с хирургическими и онкохирургическими заболеваниями является одним из основных факторов, влияющих на частоту гнойно-вос­палительных осложнений в хирургической практике.

Коррекция иммунных нарушений

Появляется все больше клинических данных о необходимости коррекции иммунологических рас­стройств с помощью иммуномодуляторов, что способ­ствует благоприятному течению послеоперационного периода и улучшению прогноза в целом. Главной мишенью иммуномодулирующих препаратов являются вторичные иммунодефициты, которые проявляются в виде рецидивирующих, трудно поддающихся лечению инфекционно-воспалительных заболеваний любой этиологии и локализации. У хирургических больных наряду с традиционными методами лечения гнойно­воспалительных осложнений (антибактериальной) применение иммуномодулирующей терапии направ­лено на коррекцию вторичной иммунной недостаточ­ности путем усиления иммунной защиты организма. К настоящему времени накоплено много сведений об использовании иммунокорригирующих препаратов в комплексном лечении хирургических заболеваний и обосновано новое направление профилактики после­операционных гнойно-воспалительных осложнений с применением иммунокорректоров [1, 3, 5, 9].

Наибольшее значение приобрели иммуномодулято­ры, воздействующие на клеточное звено иммунитета, к которым относится иммуномодулятор с противовос­палительным действием - препарат Галавит (ЗАО «Сэлвим», Россия).

К настоящему времени проведено большое число исследований, посвященных изучению влияния препа­рата Галавит на иммунный статус, течение послеопера­ционного периода и его исход при различных хирурги­ческих и онкологических заболеваниях [3, 10]. Галавит оказывал модулируюшее влияние на клеточный имму­нитет, способствуя нормализации относительного и абсолютного количества лимфоцитов, субпопуляций лимфоцитов (Т-хелперов/Т-супрессоров, NK-клеток), повышением фагоцитарной активности нейтрофилов, подавлением провоспалительной активности моноци­тов/макрофагов (продукции цитокинов, ИЛ, ФНО).

У пациентов с хирургическими заболеваниями отме­чен благоприятный клинический эффект Галавита на течение послеоперационного периода: ускоренное очищение и заживление ран, уменьшение локальных гнойных осложнений (абсцессов, флегмон) и систем­ных воспалительных реакций (инфекций дыхатель­ной, мочевой и других систем). У больных сокращался период лихорадки и интоксикации, быстрее купиро­вался болевой синдром, быстрее происходила норма­лизация и восстановление состояния. У онкологиче­ских больных улучшалась переносимость хирургиче­ского вмешательства, течение восстановительного периода было менее тяжелым, сокращался период послеоперационной реабилитации [3, 10].

Данные метаанализа

Результаты клинической эффективности примене­ния препарата Галавит в хирургическом лечении боль­ных с различными заболеваниями были обобщены в метаанализе 9 контролируемых клинических исследо­ваний (КИ). Включенные в метаанализ исследования были разделены на 3 группы: с неотложными (3 КИ), плановыми хирургическими вмешательствами (2 КИ) и с онкохирургическими вмешательствами (4 КИ).

В КИ с неотложными хирургически вмешательствами были включены больные с распространенным перито­нитом и деструктивным панкреатитом (табл. 1) [6, 7, 11]. Спектр гнойно-воспалительных осложнений включал развитие абсцесса/флегмоны, перфорации, которые

могли быть причиной проведения повторных санаций брюшной полости, а также системные проявления (пневмония, синдром системной воспалительной реак­ции). Всем пациентам проводилась стандартная тера­пия в послеоперационном периоде, включающая антибиотикотерапию. В основной группе в дополнение к комплексной терапии проводился курс лечения препаратом Галавит в инъекционной форме со дня операции по 100 мг 1-2 раза (одна доза до операции) в сутки внутримышечно ежедневно в течение 7-10, далее по 100 мг через день (общий курс 10-20 инъекций).

В КИ с плановыми хирургическими вмешательства­ми были включены пациенты с заболеваниями, по которым проводились оперативные вмешательства в плановом порядке (см. табл. 1) [12, 13]. В одном из них наблюдались пациенты с рубцовым стенозом трахеи (постинтубационным, посттрахеотомическим); боль­ным проводилась комплексная интенсивная предопе­рационная подготовка, направленная на устранение острых расстройств дыхания и купирование инфек­ционно-воспалительных процессов в трахеобронхи­альном дереве, после чего проводились этапные реконструктивно-пластические оперативные вмеша­тельства. Наиболее частыми гнойно-воспалительными осложнениями у данной категории больных являются пневмонии и гнойно-воспалительный трахеобронхит. Для профилактики осложнений в основной группе больным в предоперационном периоде добавлялся препарат Галавит в инъекционной форме по 100 мг внутримышечно ежедневно в течение 5 дней, потом по 100 мг через день (курс 10 инъекций). В другом иссле­довании наблюдались женщины с миомой матки, кото­рым в плановом порядке проводилась абдоминальная гистерэктомия. Наиболее частыми осложнениями у этих больных были осложнения со стороны послеопе­рационной раны. В этом исследовании в основной группе применялся препарат Галавит в инъекционной форме по схеме: 100 мг внутримышечно за 1 день до операции, далее по 100 мг 3 дня, 100 мг через день (курс 10 инъекций).

В 4 КИ с онкохирургическими вмешательствами включались больные с различными онкологическим заболеваниями: раком легких, раком мочевого пузыря, раком толстой кишки, раком желудка на разных ста­ диях (табл. 2) [8, 14-16]. Основные гнойно-воспалительные осложнения послеоперационного периода у этих больных включали раневую инфекцию (абсцесс или флегмона), локальный воспалительный процесс (пневмонии, перитонит, мочевая инфекция и др.). Для профилактики послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений в дополнение к комплексной терапии пациентам основной группы назначался препарат Галавит в инъекционной форме по 100 мг внутримышечно в пред- и/или послеоперационном периоде ежедневно 5 дней, затем по 100 мг через 1-2 дня (курс до 25 инъекций); контрольная группа получала только стандартную терапию.

Таблица 1. Характеристика больных, хирургических вмешательств и послеоперационных осложнений в группе хирургических заболеваниях.

Основное заболевание

Число больных

Возраст

больных

(лет)

Хирургические вмешательства

Послеоперационные

осложнения

основная

группа

контрольная

группа

Распространенный перитонит (перфоративные язвы, деструктивный аппендицит, перфорация и др.) [11 ]

32

34

17-85

санация брюшной полости, дренирование

абсцесс/флегмона, перфорация, пневмония, ССВР (сепсис)

Распространенный перитонит [6]

30

28

17-68

санация брюшной полости, дренирование

абсцесс/флегмона, перфорация, пневмония, ССВР (сепсис)

Деструктивный панкреатит [7]

30

22

38-58

открытые операции, миниинвазивные, лапароскопические

повторные санации, абсцесс/флегмона, перитонит, свищ, ССВР (сепсис)

Рубцовый стеноз трахеи [12]

30

20

средний 36 лет

циркулярная резекция трахеи, реконструктивно-пластические операции, эндоскопические операции

трахеобронхит, пневмония, инфильтраты, нагноения раны, медиастинит

Миома матки [13]

33

157

29-65

абдоминальная гистерэктомия

инфильтраты, нагноения раны, перикультит, перитонит, мочевая инфекция и др.

Примечание: ССВР - синдром системной воспалительной реакции

Главным критерием в оценке послеоперационного периода была частота гнойно-воспалительных осложне­ний, определенная в основной и контрольной группах.

Статистический анализ проводился с помощью про­граммы NCSS (версия 8). Результаты представлены в виде частоты осложнений (%) для каждого КИ, а также в под­группах пациентов с неотложными, плановыми хирур­гическими вмешательствами и онкохирургическими вмешательствами и в общей группе. Использовалась fixed-effects модель для выявления различий между основной и контрольной группами при отсутствии гете­рогенности, которая определялась с помощью х2-теста. Рассчитывались следующие показатели: отношение шансов (ОШ), относительный риск (ОР), 95% доверительный интервал (ДИ), а также число больных, необхо­димых для лечения с целью предотвращения развития одного осложнения (Number Needed to Treat - NNT) [17].

В табл. 3 суммированы основные результаты 9 КИ, включенных в метаанализ.

В подгруппе пациентов с неотложными хирургиче­скими вмешательствами брюшной полости частота гнойно-воспалительных осложнений на фоне приме­нения препарата Галавит составила 23,9%, что стати­стически достоверно вдвое меньше, чем в контрольной группе - 53,5%. Диапазон частоты осложнений в основ­ной группе колебался от 18,7% при остром перитоните до 30% у больных с панкреонекрозом, тогда как в груп­пе контроля частота осложнений достигала 75% при распространенном перитоните и 72,2% при панкреонекрозе.

В подгруппе пациентов, которым выполнялись пла­новые хирургические вмешательства, частота гнойно­септических осложнений составила 5% и была в 5 раз меньше, чем в группе контроля (25,9%).

В подгруппе пациентов с онкологическим заболева­ниями, которым проводилось хирургическое вмеша­тельство, частота развития гнойно-воспалительных осложнений колебалась от 10,8 и 12% при раке прямой кишки и желудка до 25% при раке легких и мочевого пузыря. Средняя частота осложнений в подгруппе больных с различными онкологическими вмешатель­ствами составила 15,7% и была в 2,5 раза меньше по сравнению с контрольной группой (40,3%).

В целом по всей группе пациентов с применением препарата Галавит (311 больных) частота гнойно-воспа­лительных осложнений в послеоперационном периоде была достоверно меньшей, в сравнении с контрольной группой (410 больных), которая получала только стан­дартное лечение: 16,1 и 37,1% соответственно.

Расчет ОШ показал, что во всех группах больных с хирургическими и онкохирургическими вмешательствами шанс наступления послеоперационных гной­но-воспалительных осложнений снижался на 76 и 73% соответственно, при дополнительном применении к стандартному лечению препарата Галавит, причем в группе с неотложными вмешательствами получена достоверность данных (р=0,08); табл. 4. В общей группе пациентов с применением препарата Галавит отмеча­лось снижение шанса послеоперационных гнойно­воспалительных осложнений на 75% в сравнении с стандартной терапией (см. рисунок).Снижение абсолютного риска развития осложнений в подгруппе неотложных хирургических вмешательств было наибольшее - 30% (р=0,01); в подгруппе с онкохи­рургическими вмешательствами абсолютное снижение риска составило 22% и в подгруппе с плановыми вмеша­тельствами - 19%. ОР развития осложнений на фоне применения препарата Галавит снижался на 57 и 59% при неотложных и онкохирургических вмешательствах, на 71% - при плановых хирургических вмешательствах. Для всей группы пациентов на фоне применения препа­рата Галавит наблюдалось снижение ОР развития гной­но-воспалительных осложнений на 59%, а абсолютное снижение риска составило 22% (р=0,02); табл. 4.

Таблица 2. Характеристика больных, хирургических вмешательств и послеоперационных осложнений в группе онкологических заболеваний.

Основное заболевание

Число больных

Возраст больных (лет)

Хирургические

вмешательства

Послеоперационные

осложнения

основная

группа

контрольная

группа

Рак легкого [14]

31

29

59,8

пульмонэктомия,

билобэктомия

пневмония

Рак мочевого пузыря [8]

20

20

50-67

цистпростатвезикулоэктомия

раневая инфекция, мочевая инфекция, пневмония

Рак толстой кишки [15]

83

80

45-70

экстирпация/резекция прямой кишки, гемиколэктомия, резекция сигмовидной кишки

раневая инфекция, абсцесс/флегмона, перитонит, пневмония, урологические осложнения

Рак желудка [16]

25

20

44-78

радикальная гастрэктомия с расширенной лимфаденэктомией

нагноение раны, плеврит

Таблица 3. Сравнение частоты развития гнойно-воспалительных осложнений на фоне применения препарата Галавит.

Исследования по заболеваниям

Частота осложнений в основной группе (%)

Частота осложнений в контрольной группе (%)

Достоверность

различий

Распространенный перитонит [11]

18,7

26,5

тенденция (0,05-0,1)

Распространенный перитонит [6]

23,3

75

<0,001

Деструктивный панкреатит [7]

30

72,2

<0,001

Вся подгруппа неотложных вмешательств

23,9

53,5

<0,001

Стеноз трахеи [12]

6,7

15

н.д.*

Миома матки [13]

3,3

27,4

<0,001

Вся подгруппа плановых вмешательств

5

25,9

<0,001

Рак легкого [14]

25,8

68,2

<0,001

Рак мочевого пузыря [8]

25

60

<0,01

Рак прямой кишки [15]

10,8

28,8

<0,001

Рак желудка [16]

12

25

н.д.*

Вся подгруппа онкохирургических вмешательств

15,7

40,3

<0,01

Всего

16,1

37,1

<0,001

*н.д. - нет статистической достоверности различий между основной и контрольной группами.

ОШ развития послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений на фоне применения препарата Галавит.


В пользу Галавит.

Учитывая выраженный клинический эффект прове­дения иммунокоррекции препаратом Галавит был рас­считан показатель NNT. Число больных с хирургиче­скими заболеваниями, которые нужно пролечить пре­паратом Галавит для предупреждения одного случая гнойно-воспалительных послеоперационных ослож­нений составило 5, причем в подгруппах с неотложны­ми и онкохирургическими вмешательствами NNT составило 4 (см. табл. 4). Эти данные подтверждают высокую эффективность препарата Галавит.

Неотложные хирургические операции

Лечение острого перитонита на фоне ургентных хирургических заболеваний сопровождается высоким уровнем летальности (до 60-70%) [18]. В основе небла­гоприятного исхода лечения перитонита лежит фор­мирование реакции генерализованного воспаления (синдром системной воспалительной реакции - ССВР) с развитием органно-системных повреждений на фоне неконтролируемого высвобождения провоспалительных медиаторов и активацией макрофагально-клеточного звена иммунитета. В лечении перитонита наряду с хирургической санацией и антибиотикотерапией включаются методы, регулирующие продукцию медиаторов воспаления и предупреждающие развитие вторичного иммунодефицита. Состояние иммунного статуса может иметь решающее значение для течения заболевания и возникновения ранних и поздних ослож­нений. Именно вторичная иммунная недостаточность лежит в основе поздних гнойно-воспалительных ослож­нений перитонита. Включение в комплексную терапию острого перитонита иммуномодулятора Галавита, обла­дающего дополнительно противовоспалительным дей­ствием, показало наилучшие результаты в предупрежде­нии гнойно-септических осложнений - наибольшее и достоверное снижение абсолютного риска развития осложнений (р=0,02) и ОШ (р=0,08). Кроме того, в этой группе больных отмечалось значительное снижение летальности в 2 раза (табл. 5) [6, 7, 11]. Столь выражен­ный клинический эффект в этой группе объяснялся способностью препарата Галавит восстанавливать эффекторные механизмы иммунитета за счет опосре­дованного действия через функцию макрофагов, обра­тимого ингибирования синтеза гиперактивными мак­рофагами провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО) и активность натуральных киллеров (NK-кле­ток). При этом Галавит восстанавливал угнетенную фагоцитарную функцию макрофагов и нейтрофилов, которая обеспечивает противоинфекционную защиту.

Таблица 4. ОШ, ОР развития гнойно-воспалительных осложнений и NNT на фоне применения препарата Галавит.

Исследования по заболеваниям

ОШ (95% ДИ)

ОР (95% ДИ)

NNT

Распространенный перитонит [11 ]

0,65

0,72

 

(0,21-2,05)

(0,31-1,74)

Распространенный перитонит [6]

0,11

0,32

 

(0,04-0,36)

(0,17-0,63)

Деструктивный панкреатит [7]

0,17

0,42

 

(0,05-0,57)

(0,24-0,77)

Вся подгруппа неотложных вмешательств

0,24*

0,43

4

(0,12-0,47)

(0,29-0,64)

Стеноз трахеи [12]

0,43

0,48

 

(0,08-2,47)

(0,11-2,22)

Миома матки [13]

0,13

0,17

 

(0,02-0,72)

(0,04-0,85)

Вся подгруппа плановых вмешательств

0,24

0,29

5

(0,07-0,79)

(0,1-0,89)

Рак легкого [14]

0,16

0,38

 

(0,06-0,50)

(0,21-0,73)

Рак мочевого пузыря [8]

0,24

0,44

 

(0,07-0,89)

(0,19-0,98)

Рак прямой кишки [15]

0,31

0,38

 

(0,14-0,71)

(0,19-0,78)

Рак желудка [16]

0,43

0,51

 

(0,10-1,94)

(0,15-1,72)

Вся подгруппа онкохирургических вмешательств

0,27

0,41

4

(0,15-0,46)

(0,28-0,60)

Всего

0,25

0,41

5

(0,17-0,38)

(0,32-0,54)


*р=0,08

Таблица 5. Сравнение частоты летальных исходов при перитоните на фоне применения препарата Галавит.

Основная группа (n=92)

Контрольная группа (n=84)

n

%

n

%

Распространенный перитонит [11]

4

12,5

8

23,5

Распространенный перитонит [6]

5

16,7

9

32,1

Деструктивный панкреатит [7]

5

16,7

7

31,8

Всего

14

15,2*

24

28,6

*р=0,02 между группами.

Плановые операции

При плановых хирургических вмешательствах разви­тие гнойно-воспалительных осложнений в послеопе­рационном периоде связано с активацией хрониче­ских инфекций. В этой ситуации Галавит применялся в предоперационном периоде для купирования имею­щихся проявлений инфекции и повышения резистент­ности организма. Благодаря нормализации иммунного статуса больных на фоне комплексного лечения с Галавитом наблюдалось более благоприятное течение послеоперационного периода, уменьшение частоты послеоперационных гнойно-воспалительных ослож­нений и сокращение сроков госпитализации.

Онкологические заболевания

В лечении онкологических больных хирургические методы остаются ведущими и характеризуются расши­рением объема оперативных вмешательств при различ­ных стадиях распространенности опухолевого процес­са и метастазирования. Вместе с тем злокачественные новообразования значительно снижают адаптивные и функциональные возможности организма больных к хирургической травме, что в сочетании с имеющейся иммуносупрессией предрасполагает к развитию после­операционных гнойно-воспалительных осложнений и может препятствовать проведению радикальных мето­дов лечения и ухудшать прогноз. Так, по результатам иммунологического исследования больных с опухоля­ми брюшной полости в случае применения препарата Галавит наблюдался отчетливый иммунокорригирующий эффект в виде нормализации дисбаланса субпопу­ляций Т-лимфоцитов (Т-хелперов/Т-супрессоров), повышения фагоцитарной активности нейтрофилов и содержания NK-клеток, обеспечивающих противоопу­холевый иммунитет. На фоне восстановления иммун­ных показателей отмечалась положительная клиниче­ская динамика в разрешении гнойно-воспалительных осложнений и сокращение сроков восстановительного послеоперационного периода [16]. Аналогичные поло­жительные сдвиги в иммунном статусе пациентов на фоне дополнительного применения препарата Галавит были отмечены у пациентов с раком легкого и раком мочевого пузыря [8, 14]. Происходила нормализация субпопуляций Т-лимфоцитов, а также достоверное повышение уровня В-лимфоцитов с нормализацией продукции основных классов иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG). В клиническом состоянии у пациентов быстрее купировался синдром интоксикации, болевой синдром, нормализация лабораторно-биохимических показателей крови, улучшалось общее состояние.

Таким образом, проведенный метаанализ исследова­ний доказывает, что добавление иммуномодулятора с противовоспалительным действием Галавита к тради­ционной терапии пациентов с различной хирургиче­ской патологией способствует снижению количества гнойно-воспалительных осложнений и служит новым доказательством обоснования его внедрения в широ­кую хирургическую практику.

Литература

1.        Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Карсонова МИ., Хаитов P.M. Современные представления об иммунопрофилактике и иммунотерапии хирургических инфекций. Анестезиоло­гия и реаниматология. 1999; 3: 61—7.

2.        Гришина ТИ. Клиническое значение нарушений иммуни­тета при хирургических вмешательствах обзор литера­туры. Андрология и генитальная хирургия. 2000; 2: 14-6.

3.        Черноусов А.Ф., Хоробрых Т.В., Ветшев Ф.П. Иммунодефи цит в хирургической гастроэнтерологии. Вестник хир. гастроэнтерологии. 2008; 2:40-6.

4.        Винницкий Л.И., Бунятян К.А., Инвияева Е.В., Никода В.В. Особенности иммунного статуса у хирургических боль­ных в послеоперационном периоде. Аллергология и имму­нология. 2001; 2 (2): 36.

5.        Брискин Б.С., Хачатрян Н.Н., Савченко З.И. и др. Иммунные нарушения и иммунокоррекция при интраабдоминальной инфекции. Cons. Med. Хирургия. 2004; 6 (2).

6.        Черданцев Д.В., Винник Ю.С., Первова О.В. и др. Новые возможности иммунокоррекции при распространенном гнойном перитоните. Методич. пособие для врачей. Красноярск, 2006.

7.        Винник Ю.С., Черданцев Д.В., Первова О.В. и др. Иммунокоррекция с применением Галавита при деструктивном панкреатите. Методич. пособие для врачей. Красноярск, 2006, с. 36.

8.        Харченко В.П., Каприн А.Д., Иванов С.А. и др. Использование иммуномодулирующего препарата Галавит в комплексном лечении инвазивного рака мочевого пузыря. Врачебное сословие. 2006; 3:34-7.

9.        Бунятян К.А., Инвияева Е.В., Никода В.В., Винницкий Л.И. Иммунокорректоры в комплексном лечении послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у хирурги­ческих больных и мониторинг иммунных показателей. Анестезиология и реаниматология. 2004; 5: 79-83.

10.    Галавит: от теории к практике в хирургии. М.: ЦСМ Сэлвим, 2006, с. 70.

11.    Станулис А.И., Гришина Т.И., Гольдберг А.П. и др. Клинико-иммунологическая эффективность применения Галавита в ходе комплексной послеоперационной терапии у больных с распространенными формами острого перитонита. В кн.: Галавит. Клиническое использование и механизмы действия. М., 2002; с. 45-8.

12.    Бунятян КА, Ларина ТВ., Бондаренко АВ. Иммунный статус и его коррекция у больных после реконструктив­ных операций по поводу рубцового стеноза трахеи. Ане­стезиология и реаниматология. 2004; 5: 83-5.

13.    Архипова В.И. Профилактика гнойно-септических осложнений у больных после абдоминальных гистерэкто­мий по поводу миомы матки. АГ-инфо. 2009; 1:29-34.

14.    Коробкова ЛИ, Вельшер Л.З., Германов А.Б. и др. Роль иммуномодулятора Галавит в онкологической и хирурги­ческой практике. Рос. биотерапевтич. журн. 2004; 3 (3): 87-92.

15.    Ананьев В.С., Кулушев В.М., Залит НЮ. Иммунологическая коррекция препаратом Галавит у больных колоректальнымраком.Рос. биотерапевтич. журн. 2006; 2 (3): 68-72.

16.    Винницкий Л.И., Бунятян К.А., Инвияева Е.В., Черноусов ФА. Нарушение иммунного статуса и его коррекция галавитом у больных с опухолями брюшной полости. Вестник хир. гастроэнтерологии. 200 7; 4:2 7-34.

17.    Власов ВВ. Введение в доказательную медицину. М.: МедиаСфера, 2001.

18.    Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Филимонов МИ. Перитонит. М., 2006.