Папилломавирусная инфекция и влагалищный микробиоценоз

Е. Б. Рудакова, доктор медицинских наук, профессор ГУЗ Московский областной перинатальный центр

Ключевые слова: папилломавирусная инфекция, влагалищный микробиоценоз, цервикальная интраэпителиальная неоплазия, рак матки, вирус папилломы человека, риск инфицирования, вторичные иммунодефициты, канцерогенез, иммуни­тет, иммуномодулятор.

За последнее десятилетие установлено, что критическим фактором в патогенезе цервикальных интраэпителиальных неоплазий (ЦИН) и рака шейки матки (РШМ) является инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ). Особое значение имеют так называемые онкогенные типы ВПЧ (16-й, 18-й, 31-й, 33-й). Особую актуальность этой проблеме придает широкое распространение папилломавирусной инфекции. На сегодняшний день по данным различных авторов распространенность ВПЧ среди населения в возрасте 15—49 лет составляет от 5% до 20%, а среди сексуально активных женщин 16—25 лет от 10% до 40%. При этом отмечается рост заболеваемости раком шейки матки, особенно среди женщин репродуктивного возраста [6]. Вероятность инфицирования ВПЧ при половом контакте достигает 60—67%. Риск инфицирования выше у молодых женщин, особенно у под­ростков, т. к. эпителий шейки матки в этом возрасте более восприимчив к трансформирующему действию инфекций, что связано с его незре­лостью и, по мнению ряда авторов, отсутствием специфического иммуни­тета [3—5]. Однако установлено, что ВПЧ явля­ется ведущим, но не единственным фактором цервикального канцероге­неза. Влагалище и шейка матки пред­ставляют собой единую анатомо­функциональную систему, поэтому патология этих локализаций редко бывает изолированной. Важными кофакторами канцерогенеза считают­ся влагалищный дисбиоз и цервикаль­ное воспаление. ВПЧ, попадая в нижние отделы генитального тракта женщины, вызы­вает папилломавирусную инфек­цию (ПВИ), которая может протекать в различных формах: латентной (отсут­ствие клинических и морфологиче­ских изменений при обнаружении ДНК ВПЧ), субклинической (плоские кондиломы, малые формы поражения многослойного плоского эпителия) и клинической (экзофитные кондило­мы, вирусные вульвовагиниты и цервициты, а также ЦИН и РШМ). Следует отметить и то, что ПВИ часто встречается с другими заболеваниями, передающимися половым путем, и как микст-инфекция выявляется в 71% случаев. При этом с генитальным кандидозом ПВИ сочетается в 33,3% случа­ев, с бактериальным вагинозом (БВ) — в 66,7% случаев, генитальным герпесом и цитомегаловирусной инфекцией — в 37% случаев, хламидийной и микоплазменной инфекцией — в 46,3% слу­чаев [1, 7]. Сочетание ПВИ с други­ми инфекциями оказывает заметное влияние на клинические проявления, особенности течения, прогноз и устой­чивость к терапии. При ПВИ могут наблюдаться различные типы влага­лищного мазка по классификации Е. Ф. Кира (1995 г.) — промежуточный, дисбиоз влагалища, вагинит (воспали­тельный тип мазка). В последние годы было показано, что в инфекционном процессе ВПЧ разли­чают две стадии: стадию репродуктив­ной инфекции, когда вирусная ДНК находится в свободном состоянии, и стадию интегративной инфекции, когда ДНК вируса встраивается в геном инфицированных клеток. Первая стадия является обратимой, и у многих инфицированных наступает ремис­сия. Стадия интегративной инфекции является первым шагом к опухолевому перерождению клетки и очень часто заканчивается развитием карцино­мы [3]. Опухолевая трансформация возникает с большей вероятностью при взаимодействии ВПЧ с другими канце­рогенами или инфекционными агента­ми. Интеграция вируса в геном сопро­вождается увеличением синтеза белков Е6 и Е7, что через ряд реакций ведет к безудержной клеточной пролиферации. Сдерживает ее белок Р16 ink-4 а, синтез которого резко увеличивается при интегративной форме ПВИ. Кроме того, по данным ряда исследователей, одним из путей малигнизации кле­ток, инфицированных ВПЧ, является то, что вирус модифицирует клеточ­ный метаболизм таким образом, что клетка приобретает способность пре­вращать эстрадиол преимуществен­но в 16а-гидроксистерон (16а-ОН), который является прямым активато­ром экспрессии гена Е7, ответствен­ного за опухолевую трансформацию клеток [3]. Вырабатываемый при этом онкобелок Е7, с одной стороны, активирует механизмы патологиче­ской пролиферации клеток, а с дру­гой, блокирует механизмы развития иммунологической защиты, кото­рые имеют определенные особен­ности при ПВИ [9]. Как и в случаях с другими хроническими заболева­ниями с длительным персистированием вирусов, при ПВИ закономер­но развиваются иммунодефицитные состояния, которые рассматривают­ся как вторичные иммунодефициты, обусловленные недостаточностью разных звеньев иммунной систе­мы [2]. ВПЧ не инфицируют антигенпредставляющие клетки, что является причиной отсутствия прямого пути активации системы иммунитета при ПВИ. Длительной персистенции ВПЧ способствует установленная в ряде исследований способность вируса «ускользать» от системного иммун­ного надзора. Хотя ВПЧ инфицирует преимущественно базальные клетки, репликация вируса и сборка вирус­ных частиц происходит в дифферен­цированных клетках поверхностного слоя эпителия, которые подвергаются последующему апоптозу, и вышеука­занный процесс не сопровождается признаками воспаления, а иммунная система его практически игнориру­ет [10]. Однако эффекторные клетки иммунной системы при этом проду­цируют ряд цитокинов (в т. ч. интерфероны альфа, бета и гамма), которые снижают транскрипцию генов Е6 и Е7 у ВПЧ 16-го, 18-го и 33-го типов в транс­формированных вирусами клетках. Дисбаланс клеточного иммунитета при ПВИ подтверждается такими данны­ми, как сочетание спонтанной регрес­сии гиперпластических проявлений ПВИ с инфильтрацией окружающих их тканей лимфоцитами и макрофа­гами, а также результатами некоторых исследований (Bontkes et al., 1999), сви­детельствующих о связи элиминации ВПЧ из организма с появлением отве­тов Т-хелперов на С-концевой домена вирусного белка Е2 [9]. При наличии кофакторов канцерогенеза — влагалищного дисбиоза и цер­викального воспаления присоединяются дополнительные механизмы. Так, при влагалищном дисбиозе на эпителий шейки матки воздей­ствуют нитрозамины, выделяющиеся в процессе жизнедеятельности ана­эробных бактерий, а также другие фак­торы агрессии, выделяющиеся грибами рода Candida на фоне усиленной адге­зии к эпителиоцитам при сочетании БВ и вульвовагинального кандидоза, вызывающие патологические измене­ния в тканях. Кроме того, влагалищ­ный дисбиоз и ВПЧ ведут к снижению выработки SIgA, что также способству­ет персистенции ВПЧ, увеличению площади атипичного со сниженной концентрацией гликогена эпителия шейки. Это еще больше снижает секре­цию SIgA и усугубляет влагалищный дисбиоз. При хроническом цервикаль­ном воспалении происходит миграция натуральных киллеров и фагоцитов, которые высвобождают медиаторы воспаления, ассоциированные с ЦИН и РШМ, а также происходит повышен­ная продукция антимикробных окси­дантов, которые могут вызвать окис­лительные повреждения ДНК хозяи­на (Минкина Г. Н., Манухин И. Б., 2001).

Интересно, что при эктопии на фоне ПВИ и влагалищного дисбиоза выявлен более высокий, чем без эктопии, уровень пролиферативной активности базальных и парабазальных клеток, при этом отмечен дис­баланс иммунной системы по показателям клеточного иммунитета (CD4, CD8, CD3) интерферонового статуса, содержания цитокинов и SIgA, что можно связать с высоким онкогенным потенциалом изменений шейки матки на фоне ПВИ и влагалищного дисбио­за (Вотрина И. Р., Рудакова Е. Б., 2004).

Изменения на шейке матки при ПВИ проходят несколько этапов: от ЦИН различной степени выраженности до РШМ. Существует представление о следующих вариантах развития изме­нений эпителия шейки матки при ЦИН: регресс-спонтанное без лечения исчез­новение признаков неоплазии в пласте экзоцервикса, дальнейшее прогрессирование изменений, персистенция ЦИН, полное отсутствие каких-либо изменений в течение длительного вре­мени. При ЦИН 1-й степени (ЦИН 1) вероятность этих событий составляет: регресс — от 40% до 75% случаев, про­грессирование от 5% до 10% случаев, персистенция — от 29% до 43% [4, 6].

В настоящее время не существует этиотропной терапии и практически отсутствует системное лечение пациен­ток с ВПЧ-ассоциированной патологи­ей шейки матки. Тем не менее сформу­лированы два принципа лечения этой группы пациенток [5, 8, 9]:

использование различных деструк­тивных методов (хирургические и физические методы, цитотоксические вещества, химические сред­ства);

применение иммуномодулирую­щих препаратов преимущественно с противовирусной активностью: Изопринозин, Гроприносин, а также Галавит®.

Безусловно, такой подход оправ­дан при всех субклинических и кли­нически выраженных формах ПВИ. Исключение составляет группа паци­енток с ЦИН 1 без гиперпластических проявлений ПВИ. Алгоритм ведения таких пациенток четко не опреде­лен. В связи с высокой вероятностью регресса при ЦИН 1 в качестве тактики выбора может применяться наблюде­ние с цитологическим контролем через 6—12 месяцев или ВПЧ-тестирование через 12 месяцев [6].

С учетом всей вышеизложен­ной информации нами совместно с Лазаревой О. В., Мозговым С. И., Редькиным Ю. В., Батуровой О. Г. (Омская государственная медицин­ская академия) проведено исследо­вание по изучению влияния норма­лизации влагалищного микробиоце­ноза (при бактериальном вагинозе, специфическом и неспецифическом вагините и цервиците) и иммуномодулирующей терапии у 76 пациенток в возрасте от 18 до 35 лет с ЦИН 1 на фоне ПВИ (без гиперпластических разрастаний) и влагалищного дисбиоза на течение ПВИ и ЦИН при их информированном согласии [8].

Лечение бактериального вагиноза, специфического и неспецифического вагинита и цервицита проводилось в соответствии с принятыми стандартами, с учетом международных рекомендаций CDC (Centers for Disease Control and Prevention). Системная терапия дополнялась местным применением комбинированного препарата Полижинакс. Выбор препарата для местного применения определялся его широким спектром действия за счет двух антибиотиков и антимикотика, а также возможностью быстрого достижения противовоспалительного клинического эффекта без примене­ния кортикостероидов, что является принципиальным при лечении паци­енток с генитальной вирусной инфек­цией, так как не имеет побочных эффектов на местный и общий имму­нитет. Важным компонентом в соста­ве Полижинакса является диметикон, который позволяет быстро и равномерно распределить лекарство в складках влагалища, обладает защитным, противозудным действием, усиливает местное действие компонентов препарата, полностью, исключая системные эффекты входящих в состав лекарств. Экципиентный состав, в который входят соевый лецитин, фосфолипиды, аминокислоты, витамины А, Е, Д, также обладает трофическим, восстанавливающим и противовоспалительным действием. Важно, что Полижинакс не влияет отрицательно на лактобациллы. Препарат применялся вагинально 1 раз в сутки в течение 6 дней.

Иммуномодулирующая и противовоспалительная терапия проводилась препаратом Галавит® (аминодигидрофталадизион натрия) по следующей схеме: 5 дней по 1 ректальному суппозиторию 1 раз в день, далее по 1 ректальному суппозиторию через день. На курс — 20 суппозиториев. Выбор препарата обусловлен тем, что Галавит® — единственный препарат, в инструкции которого зарегистрировано сочетание противовоспалительного и иммуномодулирующего действия (коды АТХ: L03, G02). Препарат доказал хорошую терапевтическую эффективность в лечении целого ряда вирусных и бактериальных инфекций и вторичных иммунодефицитных состояний в гинекологической практике [2, 9].

Противовоспалительное действие препарата реализуется за счет направ­ленного торможения выброса актив­ными макрофагами избыточного коли­чества цитокинов воспаления (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-альфа). Галавит® также обладает иммуномодулирующими свойствами (нормализует функциональную активность иммунокомпетентных клеток, стимулирует выработку собственного интерферона), чем способствует формированию эффективного иммунного ответа.

Галавит® проявляет как антиоксидантные свойства, так и прооксидантные свойства, поскольку стимулирует клеточное дыхание, увеличивая продолжительность жизни и функциональную работоспособность иммунокомпетентных клеток в экстремальных условиях (воспаление, гипоксия, интокси­кация и прочее). Выраженное про­тивовоспалительное действие пре­парата Галавит® выгодно отличает его от других иммуномодуляторов, для которых характерно, как пра­вило, провоспалительное действие. Кроме того, в отличие от кортикосте­роидов и нестероидных противовоспалительных препаратов, Галавит® не только не оказывает поврежда­ющего воздействия на желудочно­кишечный тракт, но, напротив, обладает репаративными и противо­язвенными свойствами.

Контрольное изучение влагалищ­ного микробиоценоза проводилось сразу после окончания лечения, РАР-мазки (тест Папаниколау) и ВПЧ- тестирование — через 6 и 12 месяцев.

Результаты исследования пока­зали, что нормализация влагалищ­ного микробиоценоза произошла у всех женщин. Через 6 месяцев ДНК ВПЧ не определялась в шейке матки у 22 пациенток (28,9%), а ЦИН 1 — у 16 пациенток (20,5%). Через 12 меся­цев ДНК ВПЧ не определялась еще у 24 пациенток, а ЦИН 1 — еще у 19 пациенток. В целом без применения

деструктивных методов при наблюде­нии в течение года у пациенток репро­дуктивного возраста на фоне ПВИ и нарушенного микробиоценоза вла­галища (бактериального вагиноза, специфического и неспецифического вагинита и цервицита) в общей слож­ности элиминация ВПЧ произошла в 58,9% случаев, а регрессия ЦИН — в 44,9% случаев.

Таким образом, результаты нашего предварительного несравнительного когортного исследования подтвержда­ют литературные данные о том, что состояние микробиоценоза влагали­ща и его своевременная коррекция с дополнительным применением пре­паратов иммуномодулирующего и про­тивовоспалительного действия поло­жительно влияет на течение папило-мавирусной инфекции (ПВИ и ЦИН 1) у женщин.

 

Литература

 

1.      Буданов П. В., Вороной С. В., Асланов А. Г. Принципы лечения папилломавирусной инфекции // Вопр. гинекол., акуш., перинатал. 2004. Т. 3. № 4. С. 70-75.

2.      Кондриков Н. И. Патология матки.М.: Практическая медицина, 2008.

3.      Краснопольский В. И. и соавт. Папилломавирусная инфекция у девочек: Информационно-методическое письмо. М., 2011. 31 с.

4.      Кулаков В. И., Паавонен Й., Прилепская В. Н. Профилактика рака шейки матки:

5.      Руководство для врачей. М., 2008.

6.      Прилепская В. Н., Роговская С. И. Возможности Изопринозина в лечении хронических цервицитов и вагинитов // РМЖ. 2007. Т. 16. № 3. С. 5-9.

7.      Редькин Ю. В., Батурова О. Г. Клиническая эффективность комбинации препаратов пана- вир и индинол в лечении женщин с папилло­мавирусной инфекцией // Terra medica Nova. 2008. № 2. С. 36-41.

8.      Шварц Г. Я., Прилепская В. Н., Мынбаев О. А. Изопринозин в лечении папилломавирусной инфекции в гинекологической практике. М., 2011. 83 с.

9.      Ocnishi H., Kosuzume H., Inaba H. et al.Mehanizm of host defens suppression induced by viral infection: mode of action of Inosimplex as an antiviral agent // Infect.Immun. 1982. 38 (1). P. 245-250.

10.  Киселев В. И. Вирусы папилломы человека

в развитии рака шейки матки. М.: Компания «Димитрейд График Групп». 2004. 180 с.

11.  Исаков В. А., Ермоленко Д. К., Кутуева Ф. Р. и соавт. Использование циклоферона

в терапии папилломавирусной инфекции. Рекомендации для врачей. 2007, СПб-Великий Новгород. 64 с.






Наверх

Основные показания, при которых Галавит будет полезен