Эффективность ГАЛАВИТА в профилактике и лечении гнойно-воспалительных осложнений органов брюшной полости

Ю.С. Винник, Д.В. Черданцев, О.В. Первова, С.В. Миллер, Н.М. Маркелова, Т.С. Белохвостикова

Кафедра общей хирургии (зав.– проф. Ю.С. Винник) Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования “Красноярская государственная медицинская академия”

Обследованы 52 больных деструктивным панкреатитом. Изучены показатели системы иммунитета, концентрация цитокинов, оксида азота и интенсивность апоптоза иммунокомпетентных клеток на разных стадиях заболевания. Доказано, что применение в комплексе патогенетической терапии иммуномодулятора галавита позволяет снизить концентрацию провоспалительных цитокинов и оксида азота в дебюте острого панкреатита, восстановить эффективность иммунологической защиты организма и улучшить клинические результаты лечения больных тяжелым острым панкреатитом.

Введение

Острый панкреатит в течение нескольких лет стабильно занимает второе, а по некоторым регионам – первое место в структуре неотложной хирургической патологии. Несмотря на применение в лечении панкреонекроза современных хирургических технологий, совершенствование медикаментозной терапии, методов детоксикации, летальность как в России, так и за рубежом остается неизменно высокой, достигая 20% при стерильном панкреонекрозе, а при инфицированных формах – 60–80% [1, 7, 8, 10]. Некроз ткани поджелудочной железы (ПЖ) и вторичное инфицирование очагов деструкции становятся причинами развития синдрома системной воспалительной реакции (systemic inflammatory response syndrome – SIRS). Важную роль в развитии гнойно-септических осложнений и генерализации инфекции играет вторичный иммунодефицит [3]. Причины иммуносупрессии при деструктивном панкреатите многообразны, непосредственное участие в формировании иммунодефицита принимают панкреатогенные токсины, нарушение механизмов гуморальной регуляции иммунитета и синдром компенсаторного противовоспалительного ответа (compensatory anti_inflammatory response syndrome – CAPS) [4, 8, 9]. Раннее восстановление цитокиновой регуляции является необходимым условием управления синдромом системной воспалительной реакции у больных тяжелым острым панкреатитом (ОП) [2, 5]. Применение препаратов, которые, в зависимости от дозировки, обладают противовоспалительными и иммунокоррегирующими свойствами, дает возможность воздействовать на эффекторные механизмы синдрома системной воспалительной реакции на ранних стадиях заболевания и проводить профилактику иммунодефицита на стадии гнойно-некротических осложнений.

Материалы и методы

Результаты лечения деструктивного панкреатита изучены у 52 больных. Мужчин было 32 (61,5%), женщин – 20 (38,5%). Возраст больных – от 30 до 58 лет. Диагноз устанавливался на основании данных анамнеза, объективного обследования, клинико-лабораторных показателей, результатов ультразвукового исследования органов гепатопанкреатодуоденальной зоны, компьютерной томографии. Тяжесть состояния больных оценивали с помощью шкалы СанктПетербургского НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе [6]. На момент поступления пациентов в хирургическое отделение преобладала средняя степень тяжести заболевания (76,9%), тяжелая степень зафиксирована у 23,1% больных.


Таблица 1. Характер и сроки операций у больных 1_й группы

Вид операции (n = 22)

n/%

Сроки выполнения (n/%)

ранние (12–48 ч)

поздние (10–14 сут)

повторные санации

Открытые

9/45,5

7/31,8

2/9,1

4/18,2

Минидоступные

7/31,8

7/31,8

4/18,2

Видеолапароскопические

6/27,3

6/27,3

3/13,6

Всего

13/59,1

9/40,9

11/50

Таблица 2. Характер и сроки операций у больных 2_й группы

Вид операции (n = 30)

n/%

Сроки выполнения (n/%)

ранние (12–48 ч)

поздние (10–14 сут)

повторные санации

Открытые

14/46,7

12/40

2/6,6

4/13,3

Минидоступные

6/20

6/20

2/6,6*

Видеолапароскопические

10/33,3

10/33,3

2/6,6*

Всего

22/73,4

8/26,6

8/26,6*

В зависимости от задач исследований больные были разделены на 2 группы, равнозначные по половому и возрастному показателям, давности начала, этиологии, клинико-морфологическим формам заболевания и тяжести состояния пациентов. Группу сравнения составили 22 больных деструктивным панкреатитом, получавших традиционное лечение, включающее коррекцию гемодинамических, водно-электролитных нарушений, антисекреторную и антибактериальную терапию в соответствии с протоколом лечения тяжелых форм ОП [7]. В исследуемую группу было включено 30 больных панкреонекрозом, которым традиционное лечение было дополнено иммунокорригирующей терапией галавитом. Схема применения галавита у больных, оперированных в ранние сроки (1–3 сут. от начала заболевания) и поздние сроки (10–14 сут) имела отличия. При ранних операциях до хирургического вмешательства вводили по 200 мг галавита 1 раз/сут внутримышечно. В первые сутки после операции, вне зависимости от способа выполнения оперативного вмешательства, вводили 300 мг галавита. Начиная со 2 сут. послеоперационного периода, доза снижалась до 100 мг/сут. и поддерживалась до исчезновения симптомов системной воспалительной реакции (гипертермия, тахикардия, тахипноэ), далее вводили по 100 мг галавита один раз в 72 ч в течение 7–10 дней. В случае, когда больные были оперированы в поздние сроки, в течение первых 2 сут. Пребывания в хирургическом отделении вводили по 200 мг галавита 1 раз/сут внутримышечно. Затем по 100 мг 1 раз/сут до операции. В первые сутки после операции, вне зависимости от способа выполнения оперативного вмешательства, вводили 300 мг галавита. Начиная со 2 суток послеоперационного периода, доза снижалась до 100 мг в сутки. Дозировка поддерживалась до исчезновения симптомов системной воспалительной реакции. Далее вводили по 100 мг галавита один раз в 72 ч в течение 7–10 дней. (“Способ лечения деструктивного панкреатита” заявка на изобретение № 2006105342 приоритет от 21.02.2006 г. Ю.С. Винник, Д.В. Черданцев, О.В. Первова.) Все больные были подвергнуты хирургическому лечению. В ранние сроки оперировали больных из видеолапароскопического или мини-доступа. При операциях по поводу гнойных осложнений выбор доступа зависел от распространенности гнойно-деструктивного процесса в забрюшинной клетчатке, использовали минидоступные и открытые операции. Группы были сравнимы по методам и срокам выполнения операции. Способ хирургической коррекции не оказывал решающего влияния на результаты лечения (табл. 1, 2). Для исследования состояния иммунной системы у больных с ОП определяли: показатели, характеризующие клеточное звено иммунитета, – количество иммунокомпетентных клеток с различными фенотипами поверхностных рецепторов, субпопуляции лимфоцитов; показатели гуморального иммунитета – концентрацию сывороточных иммуноглобулинов (Ig) классов М, G, А; уровень циркулирующих иммунных комплексов. Производили подсчет иммунорегуляторного индекса (Т-хелперы/Т-супрессоры), фагоцитарного индекса.

Таблица 3. Осложнения и летальность у больных 1-й и 2-й групп

Осложнения

Группы

1-я
(n = 22)

2-я
(n = 30)

Ранние осложнения, n/% нкреатогенный шок

6/27,3

3/10*

Дыхательная недостаточность

5/22,7

4/13,3*

Печеночно-почечная
недостаточность

4/18,2

3/10*

Аррозивное кровотечение

2/9,1

-

Всего

17/77,3

10/33,3*

Поздние осложнения, n/%

Флегмона забрюшинной клетчатки

5/22,7

3/10*

Сепсис

2/9,1

-

Гнойный перитонит

4/18,2

2/6*

Тонкокишечный свищ

1/4,5

-

Абсцесс сальниковой сумки

4/18,2

4/13,3

Всего

16/72,7

9/30*

Ранняя летальность, n/% До 10 сут

5/22,7

3/10*

Поздняя летальность, n/%  После 10 сут

2/9,1

2/6

Общая летальность, n/%

7/31,8

5/16,7*

* Достоверность различий показателей 1-й и 2-й групп при р < 0,05.

Изучали концентрацию IL-2, IL-6, TNF-α, оксида азота с помощью набора реактивов фирмы BIOSOURCE (Франция) методом твердофазного иммуноферментного анализа. Исследование  апоптоза иммунокомпетентных клеток периферической крови проводили с помощью набора реактивов Apo Direct Kit (BD Phar Mingen, Германия). Мазки, приготовленные из лейкоцитарной взвеси сыворотки крови, окрашивали по методу TUNEL. Для статистической обработки полученных результатов применялись параметрические и непараметрические методы. Математическая обработка результатов проводилась с помощью пакета прикладных программ Statistica, Version 5.0 (Stat Soft, USA).

Результаты и обсуждение

В дебюте заболевания у больных группы сравнения не было выявлено серьезных нарушений иммунного статуса. Изменения клеточного звена иммунитета проявлялись незначительным снижением процентного содержания основных фракций Т-лимфоцитов – CD2+ (61,2 ± 3,2%), CD4+ (36,8 ± 1,6%). Содержание CD8+ в периферической крови соответствовало нижней границе нормы и составляло 27,9 ± 2,1%. Абсолютное количество лимфоцитов и иммунорегуляторный индекс (ИРИ) также находились в пределах нормальных значений. В первые сутки после операции было отмечено умеренное повышение уровня Ig A (4,8 ± 0,8 г/л). Уровень Ig M находился в пределах верхней границы нормы и составлял 1,3 ± 0,3 г/л. Анализ иммунограмм у пациентов с деструктивным панкреатитом показал, что на 7 сут. наблюдения отмечались умеренные сдвиги параметров, а на 14 сут. развивалась тяжелая иммунодепрессия. Происходило снижение абсолютного количества лимфоцитов, фракций Т - имфоцитов CD2+,CD4+ на фоне достоверного увеличения уровня CD8+ (36,7 ± 0,6%) относительно исходных значений (р < 0,01). Иммунорегуляторный индекс понижался до 0,6 ± 0,12. Изменения концентрации цитокинов IL-2, IL-6, TNF-α были зафиксированы в более ранние сроки. Наиболее высокая концентрация фактора некроза опухоли и IL-6 наблюдалась в первые сутки. Значения этих показателей превышали нормальные более чем в 2, 3 и в 4 раза соответственно. Концентрация оксида азота в дебюте заболевания также достоверно превышала норму. Концентрация IL-2 была пониженной на протяжении всего периода наблюдения. Пик апоптоза иммунокомпетентных клеток был зафиксирован на 5 сут. наблюдения и составил 19%. Полученные данные подтверждают наличие взаимосвязи между высоким уровнем TNF-α, уровнем NO и интенсивностью процессов апоптоза иммунокомпетентных клеток. Являясь звеньями одной патологической цепи, вышеописанные процессы приводят к массивной гибели клеток как неспецифической защиты (нейтрофилы, макрофаги), так и Т - лимфоцитов. На 5–7 сут у больных ОП развивается иммунодепрессия, обусловленная истощением резервов неспецифического звена и функциональной недостаточностью клеточного звена иммунитета. Из числа ранних осложнений у больных 1-й группы наиболее часто развивался панкреатогенный шок (27,3%) и острая дыхательная недостаточность (22,7%). Реже встречались острая печеночно-почечная недостаточность (18,2%), аррозивное кровотечение (9,1%). Забрюшинная флегмона диагностирована у 5 пациентов (22,7%), абсцесс сальниковой сумки – у 4 больных (18,2%), гнойный перитонит –у 3 больных (13,6%), панкреатогенный сепсис у 2 – (9,1%). У 2 больных послеоперационный период осложнился образованием тонкокишечного свища (9,1%). Летальность в группе сравнения составила 31,8% (7 человек). У 3 больных (13,6%) причиной смерти явились острая дыхательная недостаточность и панкреатогенный шок, у 4 пациентов (18,2%) – сепсис на фоне гнойно-некротических осложнений. Полученные нами данные подтвердили, что в патогенезе деструктивного панкреатита и его осложнений важное значение имеют нарушения, возникающие в иммунной системе. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов в дебюте заболевания вызывает развитие системной воспалительной реакции и полиорганной недостаточности. Поздний этап панкреонекроза характеризуется ареактивным течением воспалительного процесса с развитием вторичного иммунодефицита, способствующего инфицированию очагов некроза ПЖ и забрюшинной клетчатки, а также развитию сепсиса. Оперативное лечение, как в ранние, так и в поздние сроки, является дополнительным стрессовым фактором. Ранние операции усугубляют тяжесть системной воспалительной реакции, поздние способствуют прогрессированию иммунодепрессивного состояния и, следовательно, генерализации инфекционного процесса.

Патогенетическая терапия у больных острым панкреатитом должна включать иммуномодулирующие препараты. Выбор препарата зависит от тех задач, которые необходимо реализовать на разных этапах лечения. В стадию стерильного панкреонекроза иммунокоррекция должна быть направлена на подавление избыточной продукции провоспалительных цитокинов, а в стадию инфицирования очагов деструкции ПЖ и забрюшинной клетчатки – на стимуляцию тканевого иммунитета. С нашей точки зрения, эту задачу можно решить с помощью отечественного иммуномодулятора галавита. Препарат обладает способностью восстанавливать эффекторные механизмы иммунитета за счет опосредованного действия через презентативную функцию макрофагов, регуляцию синтеза IL-1, IL-6, фактора некроза опухоли, IL-2, естественных киллеров (NK-клеток) путем обратимого ингибирования синтеза гиперактивированными макрофагами РНК и ДНК провоспалительных цитокинов на 6–8 ч или стимулирования их при исходной недостаточности. При этом галавит способен восстанавливать угнетенную фагоцитарную функцию макрофагов и нейтрофилов. Эффективность применения галавита изучена у 30 больных острым деструктивным панкреатитом, которые составили 2-ю группу. Все больные были подвергнуты оперативному лечению; показания к операции и методики выполнения были аналогичными предыдущей группе. Изучение иммунного статуса больных, которым проводилась иммунокоррекция галавитом, показало, что, как и в группе сравнения, у пациентов 2-й группы в первые сутки после операции не было существенных сдвигов основных показателей иммунограммы. На 7 сут. наблюдения происходило достоверное повышение процентного содержания фракции CD2+ (64,5 ± 3,7%) по сравнению с исходными показателями. На протяжении всего периода исследования возрастал фагоцитарный индекс, достигая на 14 сут. нормальных значений. В это же время у больных 2-й группы восстанавливались значения процентного и абсолютного содержания общего количества лимфоцитов крови, фракций CD2+, CD4+ и иммунорегуляторного индекса. Концентрация иммуноглобулинов Ig A, Ig G, Ig M соответствовала норме и достоверно отличалась от первоначальных показателей. Наблюдалось снижение относительно исходных цифр уровня циркулирующих иммунных комплексов (26,4 ± 1,7 у.е.). В то время как в группе больных, получавших традиционную терапию, происходило достоверное увеличение концентрации ЦИК. На фоне лечения галавитом на 3 сут. отмечалось повышение концентрации IL-2, снижался уровень IL-6 в 1,9 раза. На 5-е сут показатель достигал нормальных значений. При поступлении концентрация TNF-α у больных 2-й группы, как и в группе сравнения, в несколько раз превышала нормальные значения. На 3 сут. уровень TNF-α у пациентов исследуемой группы был достоверно ниже, чем в группе сравнения, на 5 сут соответствовал верхней границе нормы (9,3 ± 2,2 пкг/мл). У больных 2-й группы не происходило критического увеличения концентрации оксида азота. Максимальные значения уровня оксида азота и TNF-α наблюдались в одни и те же сроки. На протяжении первых 5 сут. у больных 2-й группы  наблюдался относительно низкий процент апоптоза ИКК, на 7 сут. происходило его умеренное увеличение (до 6%), после чего показатель достоверно снижался до 4%. В дальнейшем уровень апоптоза ИКК имел тенденцию к снижению, и к концу наблюдения регистрировались минимальные значения. В группе сравнения отмечено относительно равное количество ранних и поздних осложнений ОП (табл. 3). Панкреатогенный шок развился у 6 пациентов, острая дыхательная недостаточность – у 5, печеночно-почечная недостаточность – у 4, аррозивное кровотечение – у 2. У пяти пациентов (22,7%) прогрессирование заболевания привело к полиорганной недостаточности и смерти в течение первых 10 сут. пребывания в стационаре. Обращает на себя внимание большое количество тяжелых поздних осложнений ОП у больных группы сравнения. У 2 больных развился панкреатогенный сепсис, и они погибли, несмотря на проводимое лечение. Во 2-й группе удавалось достигнуть ранней стабилизации состояния пациентов, уменьшить проявления синдрома системного воспалительного ответа, что сопровождалось достоверным снижением количества как ранних, так и поздних осложнений. На фоне лечения у больных 2-й группы только в 3 случаях панкреонекроз осложнился развитием флегмоны забрюшинного пространства, в 2 – гнойным перитонитом, у 4 пациентов в позднем послеоперационном периоде сформировался абсцесс сальниковой сумки. Уменьшение количества жизнеопасных осложнений ОП способствовало снижению как ранней, так и поздней летальности. Летальность в исследуемой группе составила 16,7%, что на 15,1% ниже, чем в группе сравнения. Таким образом, применение галавита в комплексной патогенетической терапии ОП предотвращает избыточную продукцию провоспалительных цитокинов на ранней стадии заболевания, оказывает стимулирующее влияние на клеточный иммунитет, способствует меньшению числа тяжелых осложнений деструктивного панкреатита и улучшению результатов лечения.

Литература

1. Бескосный, А.А. Критерии прогноза тяжелого течения острого панкреатита / А.А. Бескосный, С.А. Касумьян // Анн.хирург. гепатологии. 2003. № 1. С. 24–32.

2. Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Гологорский В.А. и др. Деструктивный панкреатит в свете современных представленийо сепсисе // Анн. хирургии. 1999. № 5. С. 26–29.

3. Тарасенко В.С., Демин Д.Б., Волков Д.В. и др. Диагностика гнойных осложнений панкреонекроза // Неотложная испециализированная хирургическая помощь: Матер. 1_го Конгр. моск. хирургов. М., 2005. С. 114–115.

4. Черданцев Д.В., Винник Ю.С., Каспаров Э.В. и др. Диагностика и лечение окислительного стресса при остром панкреатите. Красноярск, 2002. 147 с.

5. Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. 1995. № 3.

С. 30–44.

6. Багненко С.Ф., Рухляда Н.В., Толстой А.Д. и др. Лечение острого панкреатита на ранней стадии заболевания: Метод. пособие. СПб., 2002. 24 с.

7. Савельев В.С., Филимонов М.И., Гельфанд Б.Р., Бурневич С.З. Панкреонекроз и панкреатогенный сепсис. Состояние проблемы // Анн. хирургии. 2003. № 1. С. 12–19.

8. Трухан Д.И. Иммуногенетические аспекты патогенеза острого панкреатита // Хирургия. 2000. № 6. С. 9–11.

9. Bone R.C. Sepsis, SIRS and CARS // Crit. Care Med. 1996. V. 24. P. 1125–1129.

10. Watanabe S. Acute pancreatitis: overview of medical aspects // Pancreas. 1998. V. 16, N 3. P. 307–311.






Наверх

Основные показания, при которых Галавит будет полезен