Новые возможности направленной иммунологической коррекции на примере отечественного иммуномодулятора Галавит

Т.В. Латышева, О.А. Щербакова

Государственный научный центр Российской Федерации - Институт иммунологии, Москва

Ключевые слова: иммунная система, иммуномодулятор, Галавит, иммунодефицитные состояния

В настоящее время отмечается тенденция роста хронических заболеваний человека как бактериальной, так и вирусной природы. Иммунная система, призванная обеспечивать генетическое постоянство внутренней среды организма, защиту макроорганизма от всевозможных экзогенных и эндогенных патогенов, вследствие разнообразных причин может давать сбой. Снижение функциональной активности основных компонентов иммунной системы, ведущее к нарушению защиты организма от микробов и сопровождающееся повышенной инфекционной заболеваемостью, в настоящее время рассматривается как иммунодефицитное состояние. В зависимости от наличия или отсутствия генетического дефекта одного или нескольких компонентов иммунной системы (фагоцитоза, клеточного, гуморального иммунитета) иммунодефициты подразделяют на первичные (врожденный генетический дефект присутствует)

и вторичные. P.M. Хаитовым и Б.В. Пинегиным в 1999 г. выделены 3 формы вторичных иммунодефицитов (ВИД): приобретенные, индуцированные (имеется конкретная причина, вызвавшая данное состояние: терапия цитостатиками, хирургическое вмешательство и т. д.) и спонтанные (отсутствует явная причина, вызвавшая нарушение иммунной реактивности). В количественном отношении спонтанная форма является доминирующей формой ВИД [1].

Клинически ВИД проявляется развитием хронических, рецидивирующих инфекционновоспалительных процессов бронхолегочного аппарата, придаточных пазух носа, урогенитального тракта, глаз, кожи, мягких тканей, вызванных оппортунистическими и условнопатогенными микроорганизмами, резистентными к этиопатогенетическому лечению, появлением стертых и атипично протекающих инфекционных заболеваний. Иммунная система находится в состоянии готовности к защите внутренней среды организма от вторжения чужеродных агентов или сформировавшихся внутри организма измененных макромолекул (например – опухолевых клеток). Реализация защиты осуществляется через специфические и неспецифические факторы защиты, которые взаимодействуют между собой. Главная особенность неспецифической составляющей иммунных процессов заключается в том, что ее формирование не зависит от агрессии и является частью естественного развития организма. Неспецифический иммунный ответ включается практически немедленно после появления в организме чужеродного агента. Для реализации ответа не имеет значения антигенный репертуар внедрившегося патогена. Важную роль в неспецифическом иммунном ответе играют нейтрофилы, моноциты, макрофаги, высвобождающие медиаторы воспаления после контакта с микроорганизмами, что приводит к активации ряда гуморальных систем защиты и в дальнейшем к включению адаптивной реакции лимфоцитов, то есть формированию специфического иммунного ответа на данный конкретный патоген, с присущим только ему набором антигенов. Антигенспецифические и неспецифические факторы действуют в тесной взаимосвязи, и их значение в формировании иммунного ответа бывает трудно разграничить [1–3]. Таким образом, наличие иммунных дисфункций, при которых страдает как неспецифический, так и специфический иммунный ответ, может являться причиной вторичной иммуннойнедостаточности и приводит к дебютированию или утяжелению течения хронических бактериальных и вирусных заболеваний. Часто применение этиопатогенетической терапии в этих случаях не приводит к ожидаемому положительному эффекту. Это ставит перед врачами различных специальностей задачу поиска и внедрения в практику новых лекарственных средств, повышающих эффективность классических схем лечения. Одним из направлений, повышающих эффективность этиопатогенетической терапии этих заболеваний, в настоящее время является использование иммунотропных препаратов и разработка адекватных методов направленной иммунокоррекции в комплексной терапии. Появление на фармакологическом рынке новых препаратов, обладающих иммунотропной активностью, приводит к необходимости углубленного и всестороннего изучения воздействия этих препаратов на различные звенья иммуногенеза для после дующего целенаправленного и дифференцированного включения их в схемы лечения  иммунокомпрометированных больных. В данной статье мы хотим проанализировать  возможности воздействия на формирование иммунного ответа отечественного иммуномодулятора Галавит, а также оценить его эффективность у больных различными заболеваниями с клиническими признаками либо спонтанной, либо индуцированной формой иммунной недостаточности. Галавит представляет собой производное аминофталгидрозида (5-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона натриевая соль). Как лекарственное средство разрешен к применению с марта 1997 г. Аминофталгидрозид был выбран в результате скрининга химических веществ, изменяющих функциональную активность макрофагов. Обнаружение выраженного модулирующего влияния на функцию указанных клеток послужило началом широкомасштабных испытаний, что привело к созданию нового лекарственного средства Галавит и разработке оригинальных методов лечения ряда заболеваний [4–9]. Галавит обладает иммуномодулирующим и противовоспалительным действием. Его основные фармакологические эффекты, выявленные при проведении доклинических испытаний, обусловлены способностью воздействовать на функционально-метаболическую активность макрофагов. Препарат обратимо на 4–6 часов ингибирует избыточный синтез гиперактивными макрофагами фактора некроза опухолей, интерлейкина (ИЛ-1), активных форм кислорода и других провоспалительных цитокинов, определяющих степень и цикличность воспалительных реакций, а также выраженность интоксикации [7, 8, 10–13]. В то же время при иммунной недостаточности препарат стимулирует микробицидную функцию нейтрофильных гранулоцитов, усиливая фагоцитоз и  повышая неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям [5, 7, 8]. Доклинические испытания проводились на базе НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН, НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалея РАМН, НИИ морфологии человека РАМН. В ходе их проведения установлено, что Галавит может регулировать синтез цитокинов макрофагами (ИЛ-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли (ФНО) – aльфа и др.) и лимфоцитами (ИЛ-2); стимулировать фагоцитарную активность нейтрофилов при исходном ее дефиците; дозозависимо влиять на синтез антител; регулировать пролиферативную функцию Т-лимфоцитов; стимулировать активность естественных клеток-киллеров (ЕКК) при их недостаточности. Кроме этого, у препарата не зафиксировано тератогенного и токсического действия [5, 14, 15]. Рядом авторов показано, что при применении Галавита у больных с выраженными симптомами интоксикации (острые пищевые токсикоинфекции, лептоспироз, перитонит и др.) купировались клинические проявления и происходила нормализация лабораторных показателей симптомов интоксикации [5, 6, 10, 11, 14, 15].

Это свидетельствует о том, что Галавит обладает как иммуномодулирующими, так и противовоспалительными свойствами вследствие изменения синтеза провоспалительных цитокинов гиперактивированными макрофагами. При исследовании Галавита на животных доказано, что он является малотоксичным препаратом, не обладающим тератогенным, мутагенным действием, аллергизирующими и иммунотоксическими свойствами. Были предприняты попытки использования различных форм Галавита: инъекционной, в виде аэрозольной суспензии, в виде мази (галавтилин, галавтицин). Местное применение препарата ускоряет репаративные процессы при ранах, язвах, эрозиях слизистой оболочки и кожи. В виде мази Галавит использовали в лечении рожистого воспаления, кожной формы сибирской язвы [5, 16–18]. В настоящее время используется инъекционная форма препарата, местно он применяется в составе самоклеящейся стоматологической пленки (Диплен-ГЛ), а также имеется положительный опыт применения препарата при лечении хронического бронхита в виде ингаляций. При клинических испытаниях препарата действие Галавита исследовалось в комплексной терапии больных хроническими гнойно-воспалительными заболеваниями, рецидивирующей герпесвирусной инфекции (HSV-2), заболеваний желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, неспецифический язвенный колит), кишечных инфекций, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, больных диссеминированным и инфильтративным туберкулезом легких на фоне противотуберкулезной терапии и т. д. [5, 6, 10–12, 14–17, 19–24].

Л.И. Винницкий и соавторы (2002) и А.И. Станулис и соавторы (2002), используя Галавит в комплексной терапии больных распространенным перитонитом, продемонстрировали его влияние на нормализацию CD3+, CD4+, СВ8+-лимфоцитов в сторону увеличения. При анализе гемограммы зафиксировано значимое снижение лейкоцитоза, что указывало на явное противовоспалительное действие препарата. Анализ биохимических показателей продемонстрировал более раннее завершение катаболической фазы послеоперационного периода за счет снижения уровня креатинина, уровня мочевины, билирубина, АсАТ, АлАТ, что свидетельствует о противовоспалительном и детоксицирующем действии препарата. Летальность в основной группе снизилась до 12,5% (в 2 раза), а время пребывания больных в стационаре уменьшилось на 5,9 койко-дней. Аналогичные данные получены при использовании Галавита в комплексной профилактике гнойно-септических заболеваний после операции кесарева сечения [19]. Имеется положительный опыт применения Галавита в виде ингаляций при хроническом бронхите. В данном случае зафиксировано местное противовоспалительное действие препарата, подтвержденное бронхоскопическим исследованием. Важным является отсутствие ирритативного воздействия Галавита на бронхиальное дерево. При иммунологическом обследовании отмечено влияние на уровень СОЗ+-лимфоцитов периферической крови и достоверное увеличение фагоцитарной активности нейтрофилов (Т.И. Гришина и соавторы, 2002). В настоящее время наиболее перспективными в лечении хронической герпесвирусной инфекции являются методы сочетанного применения химиопрепаратов и иммунотерапии. А.Е. Шульженко и соавторы продемонстрировали положительное влияние Галавита на течение герпесвирусной инфекции. Сокращалась длительность рецидивов и уменьшалась в 2 раза их частота в отдаленном периоде. Иммунокорригирующее действие проявлялось увеличением содержания СО4+-лимфоцитов и ЕКК, активирующих систему интерферона [25].

В.Н. Петров и соавторы (2001) в исследовании влияния Галавита in vitro на уровень хемилюминесцентной активности мононуклеаров и гранулоцитов онкологических больных выяснили отдельные звенья механизма действия этого препарата, повышающие неспецифическую резистентность к опухолевой и бактериальной инвазии. Есть предварительные данные о положительном влиянии Галавита на эффективность химиотерапии у онкологических больных, что требует дальнейшего исследования [5, 22, 26, 27].

При изучении эффективности Галавита в лечении больных рассеянным склерозом показан благоприятный клинический эффект, сочетающийся со снижением выработки важнейшего провоспалительного цитокина - ФНО-α, нормализацией экспрессии противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10), молекул межклеточной адгезии (ICAM-1, VCAM-1, РЕСАМ-1) [28], что могло свидетельствовать о нормализации проницаемости гематоэнцефалического барьера. С помощью магниторезонансной томографии (МРТ) с контрастным усилением гадолинием получены предварительные данные, свидетельствующие о регрессе повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера, что  нуждается, однако, в дальнейших подтверждающих исследованиях. Одним из клинических проявлений спонтанной иммунологической недостаточности является хронический рецидивирующий фурункулез (ХРФ), характеризующийся частыми рецидивами, длительными, вялотекущими обострениями,  торпидностью к проводимой антибактериальной терапии. При иммунологическом обследовании отмечаются изменения во всех звеньях иммунной системы. Нарушения в фагоцитарном звене иммунитета, выявляемые в 86,5% случаев, характеризуются снижением фагоцитарной  способности моноцитов при возрастании способности фагоцитировать микробные агенты нейтрофилами. Другие показатели фагоцитарного звена иммунитета либо отражают его активацию и прогнозируемы у пациентов с клиникой ХРФ, либо снижены. Снижение этих параметров в стадии ремиссии ХРФ указывает на недостаточность функционирования этого звена иммунной системы и может являться истинной причиной возникновения рецидивов бактериальной кожной инфекции, а в стадии обострения указывает на недостаточность фагоцитарного компонента. В 42,9% случаев у больных ХРФ отмечаются изменения в клеточном звене иммунитета. Снижение абсолютного количества лимфоцитов, экспрессирующих на своей мембране CD 19-рецептор, несколько чаще (в 26% случаев) встречается у больных ХРФ в стадии ремиссии, чем в стадии обострения (в 18,2% случаев). В 2 раза чаще в стадии ремиссии  ХРФ встречаются отклонения от нормальных показателей абсолютного числа лимфоцитов, экспрессирующих на своей мембране СD3+-рецептор, а также абсолютного количества CD4+ и CD8+-лимфоцитов, чем в стадии обострения (56% и 28,2% соответственно). Изменения гуморального звена иммунитета зависят от стадии заболевания. В 52% случаев они встречаются в стадии ремиссии ХРФ, в 71,8% – в стадии обострения. Наличие дисиммуноглобулинемии отмечается в 20% случаев. Низкий уровень функциональной активности иммуноглобулинов (аффинность иммуноглобулинов) значительно чаще (52,1%) наблюдается в стадии обострения ХРФ, тогда как в стадии ремиссии ХРФ данные изменения обнаруживаются лишь в 32% случаев, что связано с образованием функционально незрелых иммуноглобулинов в состоянии их усиленного потребления. Встречается и сочетание снижения уровня и аффинности иммунноглобулинов одновременно. Причем чем значительнее эти изменения, тем тяжелее протекает заболевание. По данным Н.Х. Сетдиковой [29], у 99,7% пациентов с ХРФ имеются хронические очаги инфекции различной локализации. Наличие хронических очагов инфекции позволяет говорить о хронической персистенции патогенов в организме и отсутствии убывания антигена (или не такого быстрого уменьшения его количества), что и ведет либо к нарушению «созревания» аффинности, либо к снижению скорости образования функционально активных иммуноглобулинов. Иммунокорригирующая терапия назначается индивидуально с учетом стадии заболевания, наличия сопутствующей патологии и типа выявленного иммунологического дефекта. Предварительно, на доклинических испытаниях, выявлено влияние Галавита на процесс антителогенеза. Использование Галавита в комплексной терапии ХРФ оказывает корригирующее действие на различные показатели иммунной системы в зависимости от того, в какой стадии заболевания начато проведение иммуномодулирующей терапии. Бактерии являются внеклеточными патогенными агентами, запускающими Тh2-зависимый иммунный ответ, одним из эффекторных механизмов защиты которого являются антитела. Активированные СD4+-лимфоциты через антиген-представляющий комплекс (МНС II класса + антиген) В-лимфоцитов и TCR СD4+-лимфоцитов трансформируются в Тh2-лимфоциты, синтезирующие ряд цитокинов, которые, в свою очередь, воздействуя на В-лимфоциты, запускают антителообразование. СD4+-лимфоцитам принадлежит ключевая роль в межклеточном взаимодействии при гуморальном иммунном ответе и формировании полноценных иммуноглобулинов. Снижение абсолютного количества CD4+-лимфоцитов и образование высокоаффинных антител после проведения иммуномодулирующей терапии, возможно, связано с повышенной экспрессией корецепторов на мембране Т-лимфоцитов, обеспечивающих кооперацию клеток иммунной системы в процессе антителогенеза, а также с повышением функциональной активности Т-лимфоцитов.

Иммуномодулирующая терапия Галавитом у пациентов с низким уровнем аффинности антител к общей антигенной детерминанте всех бактерий достоверно повышает этот показатель в 78% случаев, причем в 50% он восстанавливается до нормальных значений. Уровень аффинности антител после иммуномодулирующей терапии Галавитом с течением времени достоверно повышался у 100% больных, которым проводилось контрольное исследование гуморального иммунитета через 2 года после окончания лечения. Клинически это проявлялось в увеличении длительности ремиссии рецидивирующего фурункулеза более чем на 1,5 года у 78% больных, ранее страдавших от непрерывно рецидивирующего течения этого заболевания. Целенаправленное использование Галавита у больных ХРФ с нарушением уровня и аффинитета иммуноглобулинов позволяет повысить эффективность лечения в два раза по сравнению с использованием в этой группе иммуномодулятора Полиоксидония.

Таким образом:

Результаты проведенных клинических испытаний по оценке клинической эффективности Галавита в комплексной терапии больных показали отсутствие местных и общих побочных эффектов, а также аллергических реакций при его применении. Галавит обладает как иммуномодулирующими, так и противовоспалительными свойствами вследствие модуляции синтеза провоспалительных цитокинов гиперактивированными макрофагами. Галавит влияет на синтез иммуноглобулинов, повышая их уровень и функциональную активность. Применение Галавита в комплексной терапии больных хроническими инфекционнобактериальными и вирусными инфекциями сокращает длительность рецидивов и уменьшает частоту их возникновения в отдаленном периоде. Использование Галавита целесообразно на фоне иммуносупрессивной терапии, приводящей к развитию вторичного иммунодефицита.

Литература

1. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение.

Иммунология, 1999, № 1, с. 14–17. 2. Хаитов P.M., Сидорович И.Г., Игнатьева Г. Иммунология. Учебная литература для студентов. М., Медицина, 2000, 429 с.

3. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М., Медицина, 1999.

4. Боковикова Т.Н., Багирова В.Л., Черникова Е.П. и соавт. Новый препарат Галавит: методы анализа и стандартизации. Фарматека, 1999, № 2, с. 53–55.

5. Галавит. Клиническое использование и механизмы действия. М., 2002.

б. Гнутов И.Н., Дкаченко Л.И.Клинические испытания Галавита на кафедре инфекционных болезней Ставропольской Государственной медицинской академии. Бюл. эксперим. биол. и мед., 1999, т. 127, приложение №2, с. 11–13.

7. Петров В.Н., Цыб А.Ф., Каплан М.А. и соавт. Влияние Галавита на уровень хемилюминесцентной активности мононуклеаров и гранулоцитов онкологических больных. Международный медицинский журнал, 2001, № 5, с. 417–420.

8. Подколзин А.А., Донцов В.И., Бабижаева О.М. Коррекция ферментов антиоксидантной системы старых мышей новым иммуномодулятором Галавит. Ежегодник национального геронтол. центра, 2001, вып. 4, с. 81–83.

9. Черникова Е.П., Боковикова Т.Н., Ваганова О.А. и соавт. Контроль и стандартизация препарата Галавит. Фармация, 1998,№ 5, с. 30–31.

10. Лучшев В.И., Созданова Л.И.Применение Галавита у больных острой кишечной инфекцией на кафедре инфекционных болезней, тропической медицины и эпидемиологии РГМУ. Бюл. эксперим. биол. и мед., 1999, т. 127, приложение № 2, с. 16–17.

11. Нагоев Б.С., Князев Р.П., Лютов Р. В. Галавит в терапии острых кишечных инфекций. Там же, с. 18–21.

12. Нелюбов М.В., Хашкулов М.М., Кипеер С.Н. и соавт. Галавит в лечении осложнений урогенитальной инфекции. Там же, с. 33–34.

13. Nelyubov M.V. Cytokins in the pathogenesis of astrakhan spotted fever and North Asian scrub typhus: problems of immunocorrection.Bull. Exp. Biol. Med., 2002,Aug, 134 (2), p. 165–167.

14. Машилов В.П. Исследование терапевтической активности Галавита в клиническом отделе ЦНИИ эпидемиологии. Бюл. эксперим. биол. и мед., 1999, т. 127, приложение № 2, с. 14–15.

15. Турьянов М.Х. Испытания Галавита в лечении больных с кишечной инфекцией на кафедре инфекционных болезней Российской медицинской академии последипломного образования. Там же, с. 9–10.

16. Донцов В.И., Подколзин А.А. Галавит – новый иммуномодулятор с биоактивирующим и регенерирующим эффектом. Ежегодник национального геронтол. центра, 2001, вып. 4, с. 70–80.

17. Нагоев Б.С., Князев Р.П. Новые подходы в лечении рожистого воспаления. Бюл. эксперим.

биол. и мед., 1999, т. 127, приложение № 2, с. 31–32.

18. Цветкова О., Арутюнов С., Романенко Н. и соавт. Применение иммуномодулятора Галавит

в комплексном лечении болезней пародонта. Материалы II Международного конгресса стоматологов (Грузия, Тбилиси), 2000, с. 318–320.

19. Асланова Х.З. Патогенетическое обоснование использования Галавита в комплексной профилактике гнойно-септических заболеваний после операции кесарева сечения. Автореф. дисс. ... к. м. н., М., 2000, с. 24.

20. Баштаненко А.Ф., Аталиков С.Б., Лютов Р.В. и соавт. Клиническое течение хронического простатита на фоне лечения Галавитом. Бюл. эксперим. биол. и мед.,1999, т. 127, приложение № 2, с. 35.

21. Винницкий Л.И., Бунатян К.А., Инвияева Е.В. Галавит в лечении послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у хирургических больных. IX Рос. национ. конгресс «Человек и лекарство», тез. докладов, М., 2002, с. 84.

22. Кротин П.Н., Павленко Е.О., Ландина О.Ю. и соавт. Опыт лечения дисплазии шейки матки у женщин с HPV препаратом Галавит. Леч.врач, 2003, № 8, с. 75.

23. Репин И.В. Клинико-иммунологическая эффективность препаратов Амиксин и Галавит в лечении воспалительных заболеваний придатков матки. Автореф. дисс. ... к. м. н., М., 2001, с. 33.

24. Сонова М.М. Использование иммуномодулятора Галавит в комплексном лечении железистокистозной гиперплазии и железисто-фиброзных полипов. Эндометрия у больных репродуктивного возраста. Автореф. дисс. ...к. м. н., М., 2000, с. 24.

25. Шульженко А.Е., Зуйкова И.Н. Галавит в терапии хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекции. Новые лек. средства, 2003, № 3, с. 23–27. 26. Цыб А.Ф., Любина Л.В., Зяблицкий В.М. и соавт. Исследование эффективности влияния Галавита на рост и метастазирование карциномы Льюиса. Бюл. эксперим. биол. и мед., 1999, т. 127,приложение № 2, с. 47–48.

27. Rauchfuss E. The immunomodulator Galavit – a new hope for cancer patients? Achievements in science & technology of research in the

black sea region, 2001, p. 46–48.

28. Тринитатский Ю.В. Клинико-иммунологическая эффективность иммуномодулятора Галавит при лечении рассеянного склероза. Леч. врач, 2003, № 6, с. 27.

29. Сетдикова Н.Х. Иммуномодуляторы в комплексной терапии иммунокомпроментированных пациентов. Дисс. д. м. н., М.,2002, с. 303.