Эффективность альтернативных схем комбинированной терапии с применением Галавита и Панавира у больных хроническим вирусным гепатитом С

доктор медицинских наук  Ю. В. Редькин,

Е. В. Дронь

кандидат медицинских наук А. Ю. Одокиенко

В. А. Курт

 

Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) является одним из тяжелых заболеваний и серьезной проблемой современного здравоохранения в связи с распространенностью в популяции, высокой частотой формирования цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), развитием внепеченочных проявлений, определяющих трудности его диагностики и лечения [1, 2]. По данным ВОЗ, в настоящее время в мире насчитывается более 200 млн. больных ХВГС, а количество инфицированных вирусом гепатита С (HCV) достигает 500 млн. человек. В России больных с хроническими формами и носителей HCV не менее 2 млн. человек [1, 3]. Вирус гепатита С является причиной 20% всех случаев острого гепатита, а у 75 - 85% инфицированных им людей, в конечном итоге, развивается ХВГС. Кроме того, HCV является причиной 40% терминального ЦП, 60% — ГЦК и у 30% — трансплантации печени [4, 5, 6, 7]. Развитие ЦП и ГЦК снижает качество жизни больных и существенно ограничивает ее продолжительность [3]. В связи с высокой стоимостью и недостаточной эффективностью противовирусной терапии, инвалидизацией потенциально трудоспособного населения, ХВГС представляет не только социальную, но и экономическую проблему [8, 9]. Современные стандарты фармакотерапии с использованием интерферонов разных лекарственных форм (включая пролонгированного действия), даже в комбинации с другими антивирусными средствами, не позволяют достичь лечебного эффекта у 1/3 пациентов [10, 11]. К тому же у ряда пациентов препараты интерферонов ирибавирина дают нежелательные эффекты, в том числе цитопению, анемию, развитие гриппоподобного и аутоиммунного синдромов. Практически для многих больных ХВГС проблемой стандартной терапии, помимо стоимости лечения, являются частые сопутствующие заболевания, образующие широкий спектр абсолютных (депрессия, анемия, цитопения, тяжелые поражения почек, сердца) и относительных (диабет, аутоиммунные заболевания, неконтролируемая артериальная гипертензия, пожилой возраст) противопоказаний. Все это делает актуальным поиск альтернативных путей фармакотерапии. В качестве альтернативной терапии при ХВГС применялась комбинация препаратов с этиотропным и патогенетическим механизмами действия. Фталгидрозидный иммуномодулятор Галавит, способный регулировать синтез цитокинов макрофагами (ИЛ_1, ИЛ_6, ФНО_?), лимфоцитами (ИЛ_2), стимулировать фагоцитарную активность нейтрофилов и натуральных киллеров при их недостаточности, реализуя выраженный противовоспалительный эффект, снижая естественный синтез коллагена, способствуя регрессии патоморфологических изменений в ткани печени, представляет существенный интерес при лечении пациентов указанной нозологии [12, 13, 14]. Следует предполагать его особую эффективность при ХВГС в сочетании с новым отечественным противовирусным препаратом «Панавир», обладающим уникальным типом противовирусного действия. Панавир, как известно, способен одновременно блокировать синтез вирусных белков и индуцировать синтез эндогенных интерферонов, с чем обусловлена его способность тормозить репликацию HCV в инфицированных клетках и повышать их жизнеспособность [15]. Целью исследования было изучить на основании комплексного клинико-лабораторного и морфологического обследования характер поражения печени у жителей Западной Сибири, больных ХВГС, а также оценить клиническую эффективность, безопасность и переносимость противовирусного препарата «Панавир» в комбинации с иммуномодулирующим средством «Галавит» у больных ХВГС по биохимическим и ирусологическим критериям.

 

Материалы и методы

На базе терапевтического отделения МУЗ ГБ №9 г. Омска было обследовано 50 больных, страдающих ХВГС (33 мужчины, 17 женщин) в возрасте от 16 до 65 лет (средний возраст 32,8±1,5 лет). Из них у 20 (40%) пациентов лечение препаратами ?2 - интерферонов (Реаферон_ЕС, 3 млн. МЕ внутримышечно, 3 раза в нед в течение 24 нед; Виферон_4, по 2 ректальных суппозитория в сутки трижды в неделю в течение 6 мес.) было безуспешным и у 3 (6%) возник клинический рецидив после терапии препаратами ?2 - интерферонов через 2–12 мес. С момента окончания монотерапии до включения в настоящее исследование прошло от 4 до 12 мес. Всем пациентам с первого дня исследования назначена комбинированная терапия с применением противовирусного средства «Панавир» (ООО «Флора и Фауна», Россия) и иммуномодулятора «Галавит» (ЗАО ЦСМ «Сэлвим», Россия). Панавир применяли по схеме: 0,004% раствор, 5 мл внутривенноструйно с интервалом 48 ч 3 инъекции, затем 2 инъекции через 4 нед. после начала комбинированной терапии. Галавит назначался по 100 мг внутримышечно 1 раз в сутки в течение 5 дней, затем через день 10 инъекций; всего 15 инъекций. Комбинированная терапия проводилась в течение 32 дней. Клинический анализ крови, определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, биохимический анализ крови с оценкой уровня билирубина (по методу Йендрассика–Клеггорна–Графа) и активности аминотрансфераз (по методу Райтмана и Френкеля), глютамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы (по методу Бадански) проводились на 1-е, 10-е и 32-е сутки от начала лечения. Морфологическое исследование  биоптатов печени проведено у 35 (70%) больных с определением индекса гистологической  активности (ИГА) по R. G. Knodell и степени фиброза по V. J. Desmet. Мониторинг пациентов  осуществляли в условиях терапевтического отделения МУЗ ГБ № 9 с выполнением полного объема параклинических и клинических исследований (клинический анализ крови, клинический анализ мочи, биохимический анализ крови), серологического исследования (ИФА) и ПЦР, включая генотипирование HCV, исследование иммунного статуса. В целом период наблюдения за больными составил 24 нед. Статистическую обработку данных проводили с использованием непараметрических критериев для проверки гипотезы о различии в независимых и зависимых группах: U_критерий Манна—Уитни, критерий Вальда—Вольфовица, парный тест Вилкоксона; непараметрического критерия ?2 Пирсона для оценки значимости различия частот наблюдений, однофакторного корреляционного анализа с расчетом непараметрического коэффициента ранговой корреляции Спирмена rs и его уровней значимости p.

 

Результаты и обсуждение

Эпидемиологические данные позволили установить предполагаемую длительность инфекционного процесса, которая составляла до 24 лет (в среднем 5,8±0,8 лет). Изучение эпидемиологического анамнеза пациентов подтвердило факторы риска инфицирования HCV у 39 (78%) из них. Среди выявленных факторов риска наибольшее значение имели инъекционная наркомания (преимущественное употребление суррогатов опия) — у 22 больных (44%), гемотрансфузии — у 3 больных (6%), другие хирургические и парентеральные вмешательства — у 5 больных (10%), 4 пациента (8%) связывали инфицирование с посещением стоматолога. Еще меньшее значение имели донорство и нанесение татуировки (табл.1). 40 (80%) пациентов  жаловались на проявления астеновегетативного синдрома: общая слабость, повышенная утомляемость, недомогание, снижение внимания и работоспособности. Диспепсический синдром был характерен для 27 (54%) больных и проявлялся тошнотой, отрыжкой, изжогой, горечью во рту, снижением аппетита, запорами или поносами. На чувство тяжести, умеренные ноющие  боли в области правого подреберья предъявляли жалобы 32 (64%) пациента. Кроме того, 2 (4%) пациентки предъявляли жалобы на нарушение менструального цикла, 10 (20%) больных  жаловались на боли в суставах.

 

Таблица. 1. Факторы инфицирования больных ХВГС.

Таблица 2. Распределение больных ХВГС по результатам генотипирования RNA HCV.

Факторы риска

%

Генотип

Kоличество больных, n = 51

Наркомания

44

абс. число

%

Операция

10

4

8,0

Стоматология

8

1b

18

36,0*

Гемотрансфузия

6

2

1

2,0

Половой путь

6

9

18,0

Донорство

2

1а1b

2

4,0

Татуировки

2

1а1b3а3с

4

8,0

Не установлено

22

1b3а3с

9

18,0

3а3с

2

4,0

4

1

2,0

* Различия статистически значимы (в сравнении с частотой остальных путей инфицирования в данной группе больных), p < 0,01, критерий ?2 Пирсона

* Различия статистически значимы (в сравнении с частотой остальных генотипов ВГС в данной группе пациентов), p < 0,01, критерий ?2 Пирсона

 

При оценке средних значений биохимических характеристик наблюдались слабовыраженный цитолитический синдром (АлАТ - 1,4±0,2 ммоль/л при норме 0,10–0,68 ммоль/л; АсАТ - 0,6±0,1 ммоль/л при норме 0,10–0,45 ммоль/л), повышенный уровень общего билирубина как за счет прямой, так и непрямой фракций (билирубин общий 28,0±5,1 мкмоль/л при норме 8,5 - 20,5 мкмоль/л) и незначительная относительная диспротеинемия (снижение относительного количества альбумина 55,7±1,3% (при норме 56,6–66,8%) и альбуминоглобулинового коэффициента, минимальное повышение относительного содержания ? - глобулинов - 20,5±1,4% при норме 12,8 - 19%). Все остальные показатели оставались без отклонений. Активность АлАТ была практически нормальной (менее 1,5 нормы) у 25 (50%) больных, незначительно повышенной (1,5–3 нормы) - у 14 (28%), умеренно повышенной (3,5–5 норм) - у 8 (16%), значительно повышенной (больше 5 норм) - у 3 (6%) пациентов.

При клинико-инструментальном обследовании у 12 (24%) больных было выявлено незначительное увеличение печени, которое наблюдалось как при физикальном осмотре, так и при УЗИ органов брюшной полости. Диффузные изменения в печени, по данным ультразвукового сканирования, были выявлены у 33 (66%) больных, признаки стеатоза печени -  у 22 (44%) пациентов. У 19 (34%) больных ХВГС отмечено умеренное увеличение селезенки (S = 52,4±3,7 см2), у 2 (4%) пациентов с циррозом печени спленомегалия была выраженной (S = 110,5±12,5 см2). В результате обследования у всех больных методом полимеразной цепной реакции доказана репликативная фаза инфекционного процесса. При генотипировании HCV_RNA было установлено, что чаще всего определяется 1b генотип (18 больных, 36%), гораздо реже выявлялись другие генотипы (табл. 2). Микст генотип обнаруживался у 17 человек, а с учетом преобладания в репликации у некоторых из них 1b генотипа общее число пациентов с данным типом возбудителя составило 33 человека (66%).

При гистологическом исследовании биоптатов печени у 19 (54,3%) больных отмечалась внутридольковая лимфоидная инфильтрация, у 24 (68,6%) — лимфоидная инфильтрация портальных трактов с образованием лимфоидных фолликулов, у 12 (34,3%) — перипортальная лимфоидная инфильтрация. Стеатоз, который многие авторы рассматривают как фактор более быстрого прогрессирования поражения печени [2, 14], обнаруживался у 16 (45,7%), причем была выявлена как крупнокапельная жировая дистрофия, так и мелкокапельная очаговая в гепатоцитах перипортальных зон. Установлена прямая достоверная корреляция между наличием стеатоза и генотипом 3 HCV (rs = 0,31, p = 0,03), также выявлена ассоциация стеатоза с возрастом пациентов (rs = –0,49, p = 0,0003) и лительностью заболевания (rs = –0,29, p = 0,047). У 26 пациентов (74,3%) выявлена гиперплазия и гипертрофия клеток Купфера как результат активации ретикулоэндотелиальной системы печени. У 26 ациентов (74,3%) выявлена гидропическая дистрофия гепатоцитов и у 7 пациентов (20%) - белковая дистрофия.

При определении ИГА признаки гепатита со слабовыраженной активностью (4–8 баллов) были установлены у 15 человек (42,9%), с минимальной






Наверх

Основные показания, при которых Галавит будет полезен