Альтернативные схемы терапии больных с хроническим вирусным гепатитом

С Ю.В. Редькин2, Е.В. Дронь1, А.Ю. Одокиенко2, В.А. Курт1 1МУЗ Городская больница № 9, Омск 2ООО «Кабинет профессора Редькина Ю.В.», Омск

 

Введение: Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) является одной из актуальных проблем современного здравоохранения в связи с распространенностью в популяции, высокой частотой формирования цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), развитием внепеченочных проявлений, определяющих трудности диагностики заболевания и его лечения [7,8]. По данным ВОЗ, в настоящее время в мире насчитывается более 200 млн. больных ХВГС, а количество инфицированных вирусом гепатита С (HCV) достигает 500 млн. человек. В России больных хроническими формами и носителей HCV не менее 2 млн. человек [6,7]. Вирус гепатита С является причиной 20% всех случаев острого гепатита, а у 75 - 85 % инфицированных HCV людей в конечном итоге возникает ХГС. Кроме того, HCV является причиной 40% всех наблюдений терминального ЦП, 60% ГЦК и в 30% является причиной направления пациента на трансплантацию печени [11,15,16,17]. Развитие ЦП и ГЦК снижает качество жизни больных и существенно ограничивает ее продолжительность [6]. В связи с высокой стоимостью и недостаточной эффективностью противовирусной терапии, инвалидизацией потенциально трудоспособного населения, ХВГС представляет не только социальную, но и экономическую проблему [10,12]. Современные стандарты фармакотерапии с использованием препаратов интерферонов различных лекарственных форм (включая пролонгированного действия), даже в комбинации с другими антивирусными средствами, не позволяют достичь лечебного эффекта у трети пациентов [9,13]. К тому же у ряда пациентов, получающих препараты интерферонов и рибавирина, проявляются нежелательные эффекты, в том числе цитопения, анемия, развитие гриппоподобного и аутоиммунного синдромов. В практическом плане для многих пациентов с ХГС проблемными в плане реализации стандартов принятой терапии, помимо стоимостного компонента лечения, являются частые сопутствующие заболевания, образующие широкий спектр абсолютных (депрессия, анемия, цитопения, тяжелые поражения почек, сердца) и относительных (диабет, аутоиммунные заболевания, неконтролируемая артериальная гипертензия, пожилой возраст) противопоказаний. Все это делает актуальным поиск альтернативных путей фармакотерапии. В качестве альтернативной терапии больных ХВГС применялась комбинация препаратов с этиотропным и патогенетическим механизмами действия. Фталгидрозидный иммуномодулятор Галавит, способный регулировать синтез цитокинов макрофагами (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-?), лимфоцитами (ИЛ-2), стимулировать фагоцитарную активность нейтрофилов и натуральных киллеров при их недостаточности, реализуя выраженный противовоспалительный эффект, снижая естественный синтез коллагена, способствуя регрессии патоморфологических изменений в ткани печени, представляет существенный интерес при лечении пациентов указанной нозологии [1,3,4]. Следует предполагать его особую эффективность при ХВГС в сочетании с новым отечественным противовирусным препаратом Панавир, обладающим уникальным типом противовирусного действия. Панавир, как известно, способен одновременно блокировать синтез вирусных белков и индуцировать синтез эндогенных интерферонов, с чем обусловлена его способность тормозить репликацию HCV в инфицированных клетках и повышать их жизнеспособность [5].  Цель исследования. На основании комплексного клинико-лабораторного и морфологического обследования изучить характер поражения печени у жителей Западной Сибири больных ХВГС. Оценить клиническую эффективность, безопасность и переносимость противовирусного препарата Панавир в комбинации с иммуномодулирующим средством Гала-вит у больных ХВГС по критериям биохимического и вирусологического ответов. Материал и методы исследования. Для решения указанной цели на базе терапевтического отделения МУЗ ГБ № 9 г. Омска обследовано 50 больных, страдающих ХВГС (33 мужчины, 17 женщин) в возрасте от 16 до 65 лет (средний возраст 32,8±1,5 лет). В данную группу было включено 20 (40%) пациентов ХВГС, не ответивших на предшествующий курс противовирусной терапии препаратами ?-интерферонов (Реаферон-ЕС, 3 млн МЕ внутримышечно, 3 раза в неделю в течение 24 недель; Виферон-4, по 2 ректальных суппозитория в сутки трижды в неделю в течение 6 месяцев) и 3 (6%) с клиническим рецидивом после терапии препаратами ?-интерферонов через 2-12 месяцев. С момента окончания моно-терапии до включения в настоящее исследование прошло от 4-х до 12-ти месяцев. Всем пациентам с первого дня исследования назначена комбинированная терапия с применением противовирусного средства Панавир (ООО "Флора и Фауна", Россия) и иммуномодулятора Галавит (ЗАО ЦСМ "Сэлвим", Россия). Панавир применяли по схеме: 0,004 % раствор, 5 мл внутривенно струйно с интервалом 48 часов, 3 инъекции, затем 2 инъекции через 4 недели после начала комбинированной терапии. Галавит назначался по 100 мг, в/м, 1 раз в сутки, ежедневно в течение 5 дней, затем через день, 10 инъекций, всего 15 инъекций. Комбинированная терапия проводилась в течение 32 дней. Клинический анализ крови, определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, биохимический анализ крови с оценкой уровня билирубина (по методу Йендрассика-Клеггорна-Графа) и активности аминотрансфераз (по методу Райтмана и Френкеля), гамма-глютамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы (по методу Бадански) проводились на 1-е, 10-е и 32-е сутки от начала лечения. Морфологическое исследование биоптатов печени проведено у 35 (70%) больных ХВГС с определением индекса гистологической активности (ИГА) по R.G. Knodell и степени фиброза по V.J. Desmet. Мониторирование пациентов осуществляли в условиях терапевтического отделения МУЗ ГБ № 9, с выполнением полного объема параклинических и клинических исследований (клинический анализ крови, клинический анализ мочи, биохимический анализ крови), серологического исследования (ИФА) и ПЦР, включая генотипирование HCV, исследование иммунного статуса. В целом период наблюдения за больными составил 24 недели. Статистическую обработку данных проводили с использованием непараметрических критериев для проверки гипотезы о различии в независимых и зависимых группах: U-критерий Манна-Уитни, критерий Вальда-Вольфовица, парный тест Вилкоксона; непараметрического критерия ?2 Пирсона для оценки значимости различия частот наблюдений, однофакторного корреляционного анализа с расчетом непараметрического коэффициента ранговой корреляции Спирмена rs и его уровней значимости p. Результаты и обсуждение. Эпидемиологические данные позволили установить предполагаемую длительность инфекционного процесса, которая колебалась от 1-го до 24-х лет (в среднем 5,8±0,8 лет). Изучение эпидемиологического анамнеза пациентов подтвердило наличие факторов риска инфицирования HCV у 39 (78%) из них. В структуре выявленных факторов риска инфицирования наибольшее значение имели инъекционная наркомания (преимущественное употребление суррогатов опия) у 22 больных (44%), гемотрансфузии у 3 больных (6%), другие хирургические и парентеральные вмешательства - 5 больных (10%), 4 пациента (8%) связывали инфицирование с посещением стоматолога. Еще меньшее значение имели донорство и нанесение татуировки (рис.). Среди жалоб, предъявляемых больными, преобладали жалобы на проявления астеновегетативного синдрома у 40 (80%) пациентов: общая слабость, повышенная утомляемость, недомогание, снижение внимания и работоспособности. Диспепсический синдром был характерен для 27 (54%) больных ХВГС и проявлялся тошнотой, отрыжкой, изжогой, горечью во рту, снижением аппетита, запорами или поносами. На чувство тяжести, умеренные ноющие боли в области правого подреберья предъявляли жалобы 32 (64%) пациента. Кроме того, 2-е (4%) пациентов женского пола предъявляли жалобы на нарушение менструального цикла, у 10-ти (20%) исследуемых присутствовали жалобы на боли в суставах. При оценке средних значений биохимических характеристик наблюдались слабовыраженный цитолитический синдром (АлАТ – 1,4±0,2 ммоль/л, норма – 0,10-0,68 ммоль/л; АсАТ - 0,6±0,1 ммоль/л, норма – 0,10-0,45 ммоль/л), повышенный уровень общего билиру-бина как за счет прямой, так и непрямой фракций (билирубин общий 28,0±5,1 мкмоль/л, норма – 8,5-20,5 мкмоль/л) и незначительная относительная диспротеинемия (снижение от-носительного количества альбумина – 55,7±1,3% (норма – 56,6-66,8%) и альбумино-глобулинового коэффициента, минимальное повышение относительного содержания ?-глобулинов – 20,5±1,4%, норма – 12,8-19%). Все остальные показатели оставались без отклонения от нормы. Активность АлАТ была практически нормальной (<1,5 нормы) у 25 (50%) больных, незначительно повышенной (1,5-3 нормы) – у 14 (28%), умеренно повышенной (3,5-5 норм) – у 8 (16%), значительно повышенной (>5 норм) у 3 (6%) пациентов. При клинико-инструментальном обследовании у 12 (24%) больных было выявлено незначительное увеличение печени, которое наблюдалось как при физикальном осмотре, так и при УЗИ органов брюшной полости. Диффузные изменения в печени по данным ультразвукового сканирования были выявлены у 33 (66%) больных, признаки стеатоза печени у 22 (44%) пациентов. У 19 (34%) больных ХВГС отмечено умеренное увеличение селезенки (S=52,4±3,7 см2), у 2 (4%) пациентов с наличием цирроза печени спленомегалия была выраженной (S=110,5±12,5 см2). В результате обследования у всех больных методом полимеразной цепной реакции доказана репликативная фаза инфекционного процесса. При генотипировании HCV-RNA было установлено, что чаще всего определяется 1b генотип (18 больных, 36%), гораздо реже выявлялись другие генотипы (табл. 1). Микст–генотип обнаруживался у 17 человек, а с учетом преобладания в репликации у некоторых из них 1b генотипа общее число пациентов с данным типом возбудителя составило 33 человека (66%). При гистологическом исследовании биоптатов печени у 19 (54,3%) больных ХВГС отмечалась внутридольковая лимфоидная инфильтрация, у 24 (68,6%) – лимфоидная инфильтрация портальных трактов с образованием лимфоидных фолликулов, у 12 (34,3%) - перипортальная лимфоидная инфильтрация. Стеатоз, который многие авторы рассматривают как фактор более быстрого прогрессирования поражения печени [2,14], обнаруживался у 16 (45,7%) больных ХВГС, причем была выявлена как крупнокапельная жировая дистрофия, так и мелкокапельная очаговая в гепатоцитах перипортальных зон. Установлена прямая достоверная корреляция между наличием стетоза и генотипом 3 HCV (rs=0,31, p=0,03), также выявлена ассоциация стеатоза с возрастом пациентов (rs=-0,49, p=0,0003) и длительностью заболевания (rs=-0,29, p=0,047). У 26 (74,3%) выявлена гиперплазия и гипертрофия клеток Купфера, как результат активации ретикулоэндотелиальной системы печени. У 26 пациентов (74,3%) выявлена гидропическая дистрофия гепатоцитов и у 7 пациентов (20%) – белковая дистрофия. При определении ИГА признаки гепатита со слабовыраженной активностью (4-8 баллов) были установлены у 15 человек (42,9%), с минимальной активностью (1-3 балла) – у 11 (31,4%) и с умеренной (9-12 баллов)– у 6 (17,1%) пациентов. Лишь в 3 (8,6%) случаях были выявлены компенсаторно-приспособительные и дистрофические изменения в печени при отсутствии лимфоидных инфильтратов в перипортальной соединительной ткани и некротизированных гепатоцитов (ИГА=0). В среднем ИГА для больных ХВГС составил 7,13 + 0,51 балла. 4 При оценке фиброза было установлено его отсутствие у 4 больных ХВГС (11,4%); в 25 (71,4%) случаях - обнаружен слабый фиброз, ограниченный портальными трактами; у 2 пациентов (5,7%) выявлен умеренный фиброз, характеризующийся формированием коротких соединительнотканных септ, проникающих в дольку; у 2 (5,7%) обследованных – тяжелый фиброз с наличием сформированных порто-портальных и порто-центральных септ; у 2 больных (5,7%) - цирроз с нарушением архитектоники и формированием ложных долек. В среднем гистологический индекс склероза для больных ХВГС составил 1,3±0,16 балла. Проведенный корреляционный анализ выявил сильную достоверную прямую взаимосвязь между активностью воспалительного процесса (ИГА) в печени по данным гистологического исследования с одной стороны и выраженностью цитолитического синдрома по активности АлАТ (rs=0,40, р=0,02) и АсАТ (rs=0,46, р=0,007) c другой стороны, а также между выра-женностью фиброза и уровнем активности АлАТ (rs=0,40, р=0,02). Оценку эффективности фармакотерапии осуществляли по совокупности вирусологических маркеров репликации HCV (отрицательный результат ПЦР) и лабораторных параметров (нормализация активности аминотрансфераз) сразу и через 6 месяцев после завершения курса противовирусной терапии. Комбинированная терапия препаратами Панавир и Галавит привела к исчезновению или снижению проявлений астенического, диспепсического и болевого синдромов у большинства пациентов. Первичный биохимический ответ зарегистрирован у 34 (68%) пациентов, у 12 (24%) - отмечена тенденция к снижению уровня активности АлАТ (в среднем с 2,72±0,28 до 1,70±0,16 ммоль/л), а у 4 (8%) больных повышение уровня АлАТ (в среднем с 1,00±0,40 до 1,64±0,31 ммоль/л). При изучении уровня активности трансаминаз у больных ХВГС спустя 24 недели после окончания комбинированной фармакотерапии было выявлено, что у 37 (74%) пациентов уровень АлАТ был в пределах нормы, у 13 (26%) обследованных уровень активности АлАТ был повышен, но снизился по сравнению со значениями сразу после окончания терапии. Комбинированная терапия препаратами Панавир и Галавит привела к достоверному снижению уровня активности АлАТ с 1,4±0,17 до 0,82±0,09 ммоль/л (р<0,0001, критерий Вил-коксона) и АсАТ с 0,61±0,07 до 0,40±0,03 ммоль/л (р<0,0005, критерий Вилкоксона). Также отмечена нормализация уровня билирубина у всех пациентов. Первичный вирусологический ответ (ПВО) в подгруппе пациентов с генотипом не 1b (82,4%) был достоверно выше, чем в подгруппе пациентов с 1b генотипом (51,5%) (р<0,0001, U-критерий Манна-Уитни). Устойчивый вирусологический ответ (УВО) также в подгруппе пациентов с генотипом не 1b (76,5%) был достоверно больше, чем в подгруппе пациентов с 1b генотипом (33%) (р<0,0001, U-критерий Манна-Уитни). Необходимо отметить, что ПВО наблюдался чаще, чем УВО. Это вполне естественно, учитывая тот факт, что механизмы Т-клеточной цитотоксичности при HCV-инфекции играют малозначимую роль в гибели вирусинфицированных гепатоцитов и самого возбудителя. Следовательно, через некоторое время после отмены противовирусных препаратов в тех клетках, где сохранился патоген, происходила активация вирусной репликации и возникал рецидив заболевания. Непосредственно сразу после завершения курса фармакотерапии полный ответ зарегистрирован у 26 пациентов (52%), частичный ответ – у 15 (30%), отсутствие ответа – у 9 (18%). Через 24 недели после окончания комбинированной терапии полный ответ отмечен у 23 пациентов (46%), частичный ответ - у 16 (32%), отсутствие ответа – у 11 (22%) (табл. 2). Обращает на себя внимание тот факт, что среди пациентов с отсутствием ответа на лечение преобладали больные, инфицированные 1b и микст генотипом (1а1b3а3с, 1b3а3с). В подгруппе пациентов, не ответивших на предшествующий курс противовирусной терапии препаратами ?-интерферонов или с рецидивом после него, на фоне комбинированной терапии Панавиром и Галавитом ПВО отмечен у 11 (47,8%) больных, УВО – у 5 (21,7%) человек. У пациентов, которые ранее не получали противовирусной и/или иммуномодулирующей терапии, на фоне фармакотерапии препаратами Панавир и Галавит ПВО зарегистрирован у 20 (74,1%) больных, УВО – у 19 (70,4%). ПВО и УВО у больных без предшествующего противовирусного лечения был достоверно выше (р<0,0001, U-критерий Манна-Уитни), чем в подгруппе пациентов, ранее получавших препараты ?-интерферонов. Кроме того, в подгруппе пациентов, не ответивших на предшествующий курс противовирусной терапии препаратами ?-интерферонов или с обострением после него, ПВО был достоверно выше (р<0,0001, U-критерий Манна-Уитни), чем УВО. Напротив, у пациентов, ранее не получавших интерферонотерапию, ПВО и УВО достоверно не отличались. Обращает на себя внимание тот факт, что у женщин как ПВО (70,6%), так и УВО (64,7%) был достоверно выше, чем у мужчин (ПВО-57,6%, УВО-39,4%), (р<0,0001, критерий Вальда-Вольфовица), в связи с чем женский пол можно рассматривать как благоприятный предиктор ответа на лечение. Проведенный корреляционный анализ возраста больных, основных клинико-лабораторных и морфологических показателей у пациентов, получивших курс комбинированной противовирусной терапии, позволил установить сильную достоверную обратную взаимосвязь между эффективностью лечения, с одной стороны, а также возрастом больных (rs=0,31, р=0,03), выраженностью цитолитического синдрома по активности АлАт (rs=-0,47, р=0,0007), АсАт (rs=-0,37, р=0,008), степенью активности патологического процесса по шка-ле Кноделя (rs=-0,46, р=0,007), с другой стороны. У 2 (4%) пациентов отмечено кратковременное (не более 7 часов) повышение температу-ры тела до 37,5-38,0 0С на первую инъекцию панавира, температура нормализовалась самостоятельно, дополнительного назначения лекарственных препаратов либо отмены препарата не потребовалось. Повышение температуры сопровождалось умеренной головной болью, ознобом, миалгией. Выводы:

1) ХВГС характеризуется малосимптомным течением, наличием минимальной гепатоспленомегалии по данным УЗИ, слабовыраженным цитолизом и диспротеинемией, активной вирусной репликацией, преобладанием 1b генотипа, морфологическими признаками гепатита с минимальной или слабовыраженной активностью патологического процесса и портальным фиброзом.

2) Комбинированная терапия с использованием противовирусного препарата Панавир и иммуномодулятора Галавит позволила в короткие сроки подавить у больных ХВГС цитолиз, обусловленный персистенцией вируса.

3) Успех противовирусной терапии у больных ХВГС зависит от выраженности цитолитического синдрома и активности патологического процесса в печени. При выраженной активности патологического процесса в печени и высоком уровне трансаминаз больные ХВГС хуже поддаются лечению.

4) Назначение комбинированной противовирусной терапии с использованием Панавира и Галавита приводит к первичной ремиссии у 62% больных ХВГС, к стабильной ремиссии – у 48% пациентов.

5) Комбинированное применение Панавира и Галавита вызывает незначительное количество нежелательных реакций, удовлетворительно переносится больны-ми при высокой комплаентности.

 

Список литературы:

1. Алятин Ю.С. Роль галавита (тамерита) в лечении больных хроническим вирусным гепатитом / Ю.С. Алятин, М.Х. Турьянов // эпидемиология и инфекционные болезни. – 2003. – № 5. – с. 22.

2. Буеверов А.О. Стеатоз печени при хроническом гепатите С: нужно ли вносить изменения в стандартные схемы лечения? // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2005. - № 2. – с. 31-36.

3. Гришина Т.Н. Иммуномодулирующие свойства препарата Галавит (клиниче-ское использование и механизмы действия). / Т.Н. Гришина, Е.Г. Кузьмина, Н.С. Захарова // Сборник статей «Галавит» - М., 2002. - С.6-15.

4. Латышева Т.В. Новые возможности направленной иммунологической коррекции на примере отечественного иммуномодулятора «ГАЛАВИТ». / Т.В. Латышева, Щербакова О.А. // Российский аллергологический журнал. - 2004. - № 1. - С. 77-81.

5. ПАНАВИР в клинической практике. Министерство здравоохранения Российской Федерации, НИИ Физико-химической медицины. - Москва, 2004. - 40 с.

6. Радченко В.Г., Стельмах В.В., Козлов В.К. Оптимизация этиопатогенетической терапии хронического гепатита С. Пособие для врачей-терапевтов, гастроэнтерологов, гепатологов, инфекционистов. – СПб.: СПбГМА, 2004. – 168 с.

7. Серов В.В., Апросина З.Г. Хронический вирусный гепатит – М.: Медицина, 2004. – 284 с.

8. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты.– СПб.,1997.– 280 с.

9. Стародубов В.И., Луговкина Т.К. Клиническое управление: теория и практика. - М.: Медицина, 2003. - 192 с.

10. Шерлок Ш. Болезни печени. – М, 1999. - 309 с.

11. Di Bisceglie A.M. Hepatitis C and hepatocellular carcinoma // Hepatology. - 1997. - Vol. 26 (Suppl. 1). - P. 34S - 38S.

12. Estebahn J.L., Genesca J., Alter H.J. Hepatitis C: molecular biology, pathogenesis, epidemiology, clinical features and prevention //Progress in Liver Disease. - 1996. - Chapter 12. - P. 253-282.

13. Fattovich G., Giustina G., Degos F. Morbiditi and mortality in compensated cirrhosis type C a retrospective follow-up study of 384 patiens // Gastroenterology. - 1997. - Vol. 112. - P. 463 - 472.

14. Fujie H. Steatosis and intrahepatic hepatitis C virus in chronic hepatitis / H. Fujie, H. Yotsuyanagi, K. Moriya // J. Med. Virol. – 1999. – Vol. 59. – P. 1411-145.

15. Pagliaro L. Natural history of chronic hepatitis C // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. -1999. - Vol. 31. – P. 28 - 44.

16. Serfaty L., Aumaitre H.M., Chazouilleres O. Determination of outcome of compen-sated hepatitis C virus-related cirrhosis // Hepatology. - 1998. -Vol.27.- P. 1435 - 1440.

17. Weise M., Berr F., Lafrenz M. Low frequency of cirrhosis in a hepatitis C (genotype 1b) single-source outbreak in Germany: a 20-year multicenter study //Hepatology. - 2000. - Vol. 32. - P. 91 - 96.

 

Таблица 1 Распределение больных с ХВГС по результатам генотипирования RNA HCV

 

Генотип

Количество боль-
ных,
n = 50

%, от общего
числа больных

4

8,0

1b

18

36,0*

2

1

2,0

9

18,0

1а1b

2

4,0

1а1b3а3с

4

8,0

1b3а3с

9

18,0

3а3с

2

4,0

4

1

2,0

 

* - различия статистически значимы (в сравнении с частотой остальных генотипов ВГС в данной группе пациентов), p<0,01, критерий ?2 Пирсона.

 

Таблица 2 Эффективность комбинированной терапии препаратами Панавир и Галавит больных с ХВГ по критерию биохимического и вирусологического ответа

 

Тип ответа

Первичный ответ

Устойчивый ответ

абс.

%

абс.

%

Биохимический ответ

34

68

37

74

Вирусологиче-
ский ответ

31

62

24

48

Полный ответ

26

52

23

46

Частичный ответ

15

30

16

32

Отсутствие ответа

9

18

11

22

ФАКТОРЫ РИСКА ИНФИЦИРОВАНИЯ БОЛЬНЫХ ХВГС

Рис. Факторы инфицирования больных ХВГС * - различия статистически значимы (в сравнении с частотой остальных путей инфици-рования в данной группе больных), р<0,01, критерий χ2 Пирсона