ГАЛАВИТ в комплексной терапии алкоголизма

Ветлугина Т.П.

Томск, ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН

Статья подготовлена в печать в журнал « Вопросы наркологии » 2008

Исследования аддиктивных состояний выявили нарушения взаимодействия нейромедиатор-ных, нейроэндокринных, биохимических и иммунологических процессов организма, позволили установить, что иммунная система и механизмы психонейроиммуномодуляции участвуют в формировании основных синдромов алкоголизма – повышенной чувствительности или устойчивости к действию алкоголя, развитии абстиненции и эффектов длительного воздействия алкоголя [1, 2, 11].

В практике лечения наркологических больных к настоящему времени достаточно хорошо разработаны методы интенсивной терапии абстинентных состояний при алкоголизме и наркоманиях. В то же время, эффективное купирование острого абстинентного синдрома, как правило, не является гарантией стойких терапевтических ремиссий. Как показали наши исследования, вторичная иммунная недостаточность, снижение защитных иммунных механизмов, присоединение на этом фоне соматической патологии и астенизация организма являются ведущими в механизмах формирования терапевтической резистентности при алкоголизме и срыва ремиссий в процессе терапии сформировавшейся зависимости [3. 6, 7].

В связи с этим, наиболее актуальной задачей медицинской науки на современном этапе является поиск новых лекарственных средств, разработка эффективных технологий реабилитации больных алкоголизмом в постабстинентном состоянии на этапе формирования терапевтической ремиссии.

Одним из таких подходов является включение в лечебные и реабилитационные программы наркологических больных иммуноактивных препаратов, действие которых направлено на коррекцию вторичной иммунной недостаточности, оптимизацию нейроиммунного взаимодействия, повышение адаптационных возможностей организма и его стрессоустойчивости [4, 6, 9, 10]. 

В качестве такого препарата нами был применен отечественный иммуномодулятор галавит, активным компонентом которого является производное аминофталгидрозида. Препарат зарегистрирован как лекарственное средство и разрешен к применению в качестве иммуномодулятора в комплексной терапии иммунодефицитных состояний различного генеза. Как показали клинические исследования, галавит регулирует синтез цитокинов, пролиферативную активность Т-лимфоцитов, регулирует синтез антител, усиливает фагоцитоз, повышает неспецифическую защиту организма. 

В наркологической практике препарат применен нами впервые, и ранее мы сообщали, что включение его в комплекс традиционной терапии больных алкоголизмом оказывало выраженный положительный эффект на астеническую симптоматику в структуре соматовегетативных проявлений постабстинентного состояния, которая является одним из ведущих факторов срыва терапевтической ремиссии [ 8 ]. Так, в группе больных, получавших комплексную терапию с включением галавита редукция астенической симптоматики в 100% случаев наступала на 10 сутки лечения; в группе с традиционной терапией на 10 сутки - у 28%, на 15 сутки – у 42% пациентов.

Целью настоящего исследования было изучение возможных механизмов реализации терапевтического эффекта препарата галавит при лечении больных алкоголизмом на этапе формирования терапевтической ремиссии.

Материалы и методы исследования. В обследование были включены 45 больных алкоголизмом, страдающих алкогольной зависимостью и поступивших на стационарное лечение в отделение аддиктивных состояний (научный руководитель профессор Н.А. Бохан) и отделений клиник ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН (главный врач, заслуженный врач РФ Л.П. Якутенок). Возраст больных от 25 до 55 лет (средний возраст на момент исследования составил 40,1±8,44 года). ). Критериями отбора пациентов являлись: пребывание в постабстинентном состоянии после купирования алкогольного абстинентного синдрома; добровольное согласие на участие в исследовании. Критериями исключения являлись: возраст старше 55 лет; наличие эндогенных заболеваний, эпилепсии, выраженных коморбидных неврологических и соматических заболеваний, затрудняющих объективную оценку клинического состояния, вызванного основной патологией; отказ больного от участия в исследовании. Лечение постабстинентных расстройств начинали на 7 сутки отмены алкоголя после купирования острых проявлений алкогольного абстинентного синдрома. В зависимости от применяемых терапевтических режимов больные были разделены на 2 группы – основную группу (20 человек) и группу сравнения (25 человек).

Пациентам основной группы в комплекс традиционной терапии был включен галавит (100 мг/ сут., в/м, в течение 10 дней); пациенты из группы сравнения получали только традиционную терапию. Иммунобиологическое обследование больных проводили в динамике – до начала лечения постабстинентных расстройств и спустя 14-15 дней приема препаратов. Группу контроля составили 36 психически и соматически здоровых людей.

Для фенотипирования иммунокомпетентных клеток по CD- маркерам использовали моноклональные антитела производства ООО "Сорбент" (Москва, Россия). В лимфоцитотоксическом тесте выявляли CD3+ (зрелые Т-лимфоциты), CD16+ (натуральные киллеры), HLADR+ (В-лимфоциты и активированные Т-лимфоциты); в иммунофлюоресцентном тесте - CD4+ (Т-хелперы/индукторы), CD8+ (цитотоксические киллеры/супрессоры).

Концентрацию сывороточных иммуноглобулинов IgМ, IgG, IgА определяли методом радиальной иммунодиффузии по Манчини; фагоцитарную активность нейтрофилов - по их способности поглощать инертные частицы меламиноформальдегидных латексов и выражали в процентах фагоцитирующих клеток (ФИ– фагоцитарный индекс). Уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови исследовали полиэтиленгликолевым методом с использованием ПЭГ- 6000 фирмы «Serva».

Концентрацию малонового диальдегида (МДА) определяли в реакции с тиобарбитуровой кислотой (ТБК) по методу в модификации Э.Н. Коробейниковой [12]. Оптическое поглощение ТБК-активных продуктов регистрировали на спектрофотометре при длине волны 535 и 580 нм, концентрацию МДА рассчитывали с помощью уравнения регрессии и выражали в мкмоль/л.

Устойчивость эритроцитов к токсическому действию этанола оценивали в опытах in vitro по разработанному нами методу. Гепаринизированную кровь центрифугировали, тщательно отмытые физиологическим раствором эритроциты преинкубировали при + 370 С с растворами галавита различной концентрации (опыт) и физиологическим раствором (контроль); затем в инкубационную смесь добавляли раствор этанола определенной концентрации, и смесь вновь инкубировали при + 370 С в течение 1,5 и 3 часов. Эритроциты осаждали центрифугированием, супернатант спектрофо-тометрировали при 440 нм. Величину гемолиза эритроцитов в опытных пробах выражали в процентах по отношению к контролю, принимая оптическую плотность контрольных проб за 100%. Результаты исследования и их обсуждение. Как уже было отмечено выше, включение галавита в комплекс терапии больных основной группы приводила к  достоверно более быстрому по сравнению с традиционной терапией редуцированию астенической симптоматики в структуре соматовегетативных проявлений постабстинетных состояний.

Клинический эффект комплексной терапии в основной группе обследованных сопровождался позитивной динамикой показателей иммунитета (табл. 1). У больных в первой точке исследования на фоне постабстинентных расстройств выявлено снижение по сравнению с нормой относительного количества Т-лимфоцитов CD3+-фенотипа, хелперов/индукторов (CD4+), иммунорегуляторного индекса (CD4+ /CD8+), повышение количества В-лимфоцитов и активированных Т-лимфоцитов (HLA-DR+). После терапии с включением галавита достоверно до значений нормы повышалось количество общей популяции Т-лимфоцитов (CD3+), снижалось количество HLA-DR+- оставалось высоким, кроме того, фагоцитарная активность лейкоцитов достоверно снижалась по сравнению с соответствующим показателем в группе здоровых людей.

Таблица 1. Динамика показателей иммунитета больных алкоголизмом в процессе терапии с включением препарата «галавит».

Показатели иммунитета

Здоровые люди
(n=36)
(M±m)

Больные после лечения

(n= 20 )
(M±m)

Лейкоциты абс

5,69±0,14

6,28±0,44

Лимфоциты %

34,17±0,95

27,37±1,69

Лимфоциты абс

1,91±0,06

1,70±0,15

CD3+ %

67,44±1,32

72,74±2,10**

СD4+ %

38,86±1,19

32,44±0,85*

CD8+ %

23,22±1,21

23,83±0,91

CD4+ /CD8+

1,54±0,06

1.40+0.05

HLA-DR+, %

17,97±1,15

14,0±1,42**

CD16+ %

10,29±0,74

7,47±1,41

IgM г/л

1,32±0,07

1,22±0,22

IgG г/л

15,6±0,54

14,08±1,21

IgA г/л

2,08±0,11

2,39±0,21*

ФИ %

73,51±1,23

71,33±3,24

ЦИК ус.ед.

103,9±3,89

126,11±11,95*

Примечание: * - достоверный уровень различий по отношению к значениям в контрольной группе; ** - достоверный уровень различий по отношению к значениям в 1 точке исследования

При дальнейшем анализе иммунокорригирующих свойств галавита из общего числа больных основной группы были отобраны пациенты с низкими и высокими значениями индивидуальных показателей иммунного статуса в первой точке обследования (табл. 3).

Таблица 3. Динамика параметров иммунитета больных алкоголизмом в процессе терапии с включением галавита в зависимости от индивидуальных значений в 1-ой точке исследования (M±m).

Показатели иммунитета

1 точка исследования

P между Группами

CD3+ (менее 50%) n =5

41,10±4,40

P<0,001

СD4+ % (менее 30%) n = 10

26,9±0,80

P<0,05

СD4+/ СD8+ (менее 1,17 n = 6

0,92±0,03

P<0,001

CD16 + % (менее 6%) n = 6

4,0±0,26

p>0,05

HLADR + (более 30%) n = 4

39,3±1,80

P<0,05

ЦИК (более 150 ус. ед.) n = 9

184,9±12,79

P<0,05

ФИ (менее 50%) n=3

40,7±8,49

P<0,01

Результаты анализа показали, что галавит обладает выраженными иммуномодулирующими свойствами, повышая в процессе терапии низкие значения параметров клеточного иммунитета (СD3+-лимфоциты, хелперы/индукторы) и снижая высокие (HLA-DR+ - лимфоциты). В динамике терапии с галавитом с высокой степенью достоверности повышался иммунорегуляторный индекс (СD4+/ СD8+) при его низких значениях, снижался высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов. У трех пациентов, которые в 1 точке исследования имели низкие показатели фагоцитоза (ФИ менее 50%), терапия с галавитом приводила к повышению фагоцитарной активности лейкоцитов практически вдвое.

 Повышение процента натуральных киллеров (СD16+ ) не достигало уровня достоверности в указанные сроки обследования. Таким образом, можно заключить, что одним из механизмов реализации положительного эффекта галавита на астеническую симптоматику постабстинентных расстройств при алкоголизме является нормализация соотношения иммунокомпетентных клеток и, соответственно, функции иммунитета. Значительная роль в патогенезе алкоголизма отводится продуктам перекисного окисления липидов. Продукты ПОЛ, в частности, малоновый диальдегид, взаимодействуя с N-концевыми группами аминокислот, могут образовывать комплексы с белками, которые обладают большой реакционной силой и вызывают значительные изменения физико-химических свойств мембран клеток.

Рисунок 1. Динамика концентрации малонового диальдегида в сыворотке крови больных алкоголизмом в процессе терапии с включением галавита.

Как показали наши исследования (рис. 1) концентрация малонового диальдегида в сыворотке крови больных алкоголизмом после купирования абстнентного синдрома с высокой степенью достоверности превышал соответствующий показатель в группе здоровых людей (2,95±0,57 и 1,43±0,24 мкмоль/л соответственно, р<0,001). После комплексной терапии с включением галавита концентрация МДА снижалась до уровня нормы (1,47±0,23 мкмоль/л).

Известно, что этанол и его метаболиты, продукты ПОЛ индуцируют изменение биологичеcких мембран и структурно-функциональных характеристик эритроцитов, приводят к появлению патологических форм эритроцитов, повышению проницаемости их мембран, снижению устойчивости к гемолизу [5]. Важной проблемой фундаментальной и практической наркологии является поиск новых соединений и способов коррекции клеточных повреждений.

Рисунок 2. Протективный эффект галавита на эритроциты больных алкоголизмом в условиях токсического действия этанола in vitro


.

В опытах in vitro нами установлено, что галавит повышает устойчивость эритроцитов больных алкоголизмом к токсическому действию этанола (рис. 2). Так, гемолиз эритроцитов больных алкоголизмом, преинкубированных с галавитом в концентрации 100 мкг/мл, через 1,5 часа последующей инкубации с 10% раствором этанола составил 76,8% по отношению к контролю (инкубация эритроцитов с физиологическим раствором), а через 3 часа – 48,9%. Нарушение иммунитета при наркологических заболеваниях может быть связано как с непосредственным действием психоактивных веществ на иммунокомпетентные клетки так и с действием их метаболитов. Механизм первичного действия этанола обусловлен его липофильностью, что приводит к изменению проницаемости мембран клеток иммунной системы и изменению их функции [5]. Кроме того, метаболиты этанола и, в частности, ацетальдегид (АЦА), способны связываться с белками биомемран с образованием химических аддуктов, что приводит к изменению структуры и функции белков и к повреждению клеток. Этанол также изменяет уровень цАМФ, снижая функциональную активность лимфоцитов. Мембраны эритроцитов, также подвергаются как прямому токсическому действию этанола и АЦА, так и окислительной модификации, следствием чего является снижение гемолитической устойчивости, усугубляющей тканевую гипоксию [5]. В опытах in vitro установлено снижение порога емкости эритроцитов и нейтрофилов больных алкоголизмом по отношению к иммунным комплексам, что является одним из ведущих механизмов нарушения элиминации комплексов антиген/антитело из русла крови у наркологических больных [6].

Проведенные нами исследования выявили некоторые возможные механизмы положительного терапевтического эффекта галавита при алкоголизме. Галавит обладает выраженными иммуномодулирующими свойствами, повышая низкие значения параметров иммунитета и снижая высокие. Наиболее выраженный иммуномодулирующий эффект препарат проявляет по отношению к общей популяции Т-лимфоцитов (CD3+), хелперов/индукторов (CD4+), В-лимфоцитов и активированных Т-лимфоцитов (HLADR+), фагоцитарной активности лейкоцитов, нормализует иммунорегуляторный индекс (CD4+/CD8+). Препарат снижает концентрацию малонового диальдегида в сыворотке крови больных, регулируя процессы ПОЛ. В опытах in vitro галавит повышает устойчивость эритроцитов к гемолизу в условиях токсического действия этанола. Заключение. Проведенные исследования выявили позитивный клинико-иммунологический эффект включения галавита в комплекс терапии больных алкоголизмом, который может реализоваться по нескольким механизмам: иммуномодулирующее влияние препарата, регулирование процессов перекисного окисления липидов, протективное действия на биологические мембраны. В конечном итоге это приводит к оптимизации процессов психонейроиммуномодуляции и способствует более быстрому купированию астенической симптоматики в структуре постабстинентных расстройств, повышению адаптационных возможностей пациентов. Принимая во внимание концепцию о принципиальном единстве стержневых механизмов формирования зависимости от алкоголя и наркотических веществ [2], полученные данные могут рассматриваться в качестве патогенетического обоснования применения галавита для купирования постабстинентных состояний и поддерживающей терапии на этапе формирования ремиссии при других наркологических заболеваниях, в частности при опийной наркомании.

Литература

1. Алиев Н.А. Иммунопатология алкоголизма // Иммунология. 1989.- № 1.- С. 7-11

2. Анохина И.П., Иванец Н.Н., Дробышева В.Я. Основные достижения в области наркологии, токсикомании, алкоголизма // Вестник РАМН.1998. №7. С.29-37.

3. Бохан Н.А., Мандель А.И., Ветлугина Т.П. Коморбидность и проблема клинической гетерогенности аддиктивных состояний: патобиологические закономерности и возможности профилактики //Вопросы наркологии Казахстана. 2001. Том1. №2. С.75-80.

4. Бохан Н.А., Мандель А.И., Ветлугина Т.П. Проблема реабилитации в контексте клиникопатогенетической гетерогенности аддикивных расстройств // Сиб. Вест. психиатрии и наркологии. 2002. №1. С. 15-22.

5. Бохан Н.А., Прокопьева В.Д. Молекулярные механизмы влияния этанола и его метаболитов на эритроциты in vitro и in vivo. – Томск: Изд-во Том. ун-та, 2004. 166 с.

6. Ветлугина Т.П., Иванова С.А., Невидимова Т.И. Клиническая иммунология в психиатрии и наркологии. Томск: МГП «Раско», 2001. 91 с.

7. Ветлугина Т.П., Черенько В.Б., Бохан Н.А., Лапшина Ю.М., Грищенко О.В., Чернявская Л.И. Система иммунитета при алкоголизме (состояние отмены с делирием) // Актуальные вопросы психиатрии: Мат. VIII- ой научной отчетной сессии НИИ ПЗ ТНЦ СО РАМН (Ред. акад. РАМН В.Я. Семке).- Вып. 8.- Томск.- 1997.- С. 93 - 94.

8. Ветлугина Т.П., Бохан Н.А., Ляшенко Г.П. Применение иммуномодулятора Галавит в терапии психических расстройств // XII российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докладов. Москва, 2005. С. 338.

9. . Гамалея Н.Б. Ульнова Л.И., Даренский И.Д. и др. Нарушения в системе клеточного иммунитета у больных алкоголизмом и перспективы их коррекции с помощью иммуномодулятора Тактивина // Вопросы наркологии - 2000 - №4. – С.54-60.

10. Гамалея Н.Б., Шостак О.А., Макарова Н.Е. и др. Влияние пирогенала на иммунный статус и патологическое влечение к алкоголю у больных алкоголизмом // Вопросы наркологии. 2004. № 3. С.47- 56.

11. Евсеев В.А. Иммунологические парадоксы алкоголизма - перспективы иммунотерапии // Иммунология.- 1990. № 2. С. 4-8.

12. Коробейникова Э.Н. Модификация определения продуктов перекисного окисления липидов в реакции с тиобарбитуровой кислотой // Лабораторное дело. 1989. № 7. С. 8-10

13. Латышева Т.В., Сетдикова Н.Х., Щербакова О.А. Галавит в комплексной терапии хронического рецидивирующего фурункулеза. Сборник. Галавит (клиническое использование и механизм действия), М., 2002. С 23-29. 






Наверх

Основные показания, при которых Галавит будет полезен