ГАЛАВИТ в лечении рассеянного склероза

Ю.В. Тринитатский, к.м.н., заведующий отделением неврологии. Ростовская областная клиническая больница

По мнению многих исследователей [1, 2, 3, 4, 5] обширная и динамичная сеть, образованная цитокинами, рецепторами цитокинов, антагонистами цитокиновых рецепторов и естественными антителами к цитокинам, регулирует воспалительный и иммунный ответы. Цитокины – универсальные медиаторы межклеточного взаимодействия, непосредственно модулируют реактивность иммунокомпетентных клеток, в том числе лимфоцитов, повреждающих миелин и играющих решающую роль в иммунопатогенезе рассеянного склероза (РС) [6, 3].

В настоящее время многими исследователями признается, что ведущее значение в развитии иммунопатологического процесса при РС имеет нарушение баланса провоспалительных (ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6, ИФН-γ, ФНО-α, лимфотоксин) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ- 4, ИЛ-10, ТФР-β). В связи с этим были проведены исследования на лабораторной модели РС [7, 8], показавшие, что системное назначение противовоспалительных цитокинов (ИФН–α, ИФН–β, ИЛ-4, ТФР–β) имело при ЭАЭ четкую терапевтическую активность. В июле 1993 года Комитет по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами США одобрил препарат интерферон–β1b (бетаферон) для лечения больных с рецидивирующе-ремиттирующей формой РС. В настоящее время многочисленными исследованиями [9, 10, 11, 12] доказано, что применение препаратов ИФН–β является методом первого выбора при патогенетическом лечении РС, так как эти препараты эффективно тормозят воспалительный и иммунопатологический процессы. Вместе с тем, отмечается, что благоприятный эффект может быть получен только на основе длительного дорогостоящего лечения (годовой курс лечения – 11-12 тыс. долларов). Поэтому, даже в высокоразвитых богатых странах ведутся исследования возможности использования ИФН–β у больных РС короткими курсами, что экономически менее затратно [13]. В последнее время в нашей стране большое внимание уделяется созданию иммунотропных препаратов, разработке методов направленной иммунокоррекции. 31 марта 1997 года Министерство здравоохранения РФ разрешило к клиническому применению препарат галавит, обладающий противовоспалительными свойствами. Активным веществом Галавит является аминотетрагидрофталозин – натрия хлорид. Доклинические и клинические исследования галавита были проведены на базе НИИ вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова РАМН, Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова МЗ РФ, Государственного научного центра института иммунологии МЗ РФ и др.выявили иммуномодулирующее действие галавита. Это позволило зарегистрировать это новое свойство. В настоящее время препарат галавит зарегистрирован как иммуномодулирующий с противовоспалительными свойствами. На первом этапе исследования была установлена способность галавита изменять скорость синтеза ДНКи РНК макрофагами [14]. Испытания эффектов галавита на цитокинпродуцирующую функцию макрофагов in vitro подтвердили свойство галавита изменять разнонаправленную активность этих клеток. Препарат обратимо на 6-8 часов ингибирует избыточный синтез гиперактивными макрофагами ФНО–α, ИЛ-1, активных форм кислорода и других провоспалительных цитокинов, определяющих степень и цикличность воспалительных реакций. Клинические испытания, проведенные в соответствии с рекомендациями Государственного фармкомитета РФ в Российской академии постдипломного образования, Ставропольской государственной медицинской академии, клиническом отделе ЦНИИ эпидемиологии, Российском государственном медицинском университете (Москва) продемонстрировали высокую эффективность галавита в лечении острых кишечных заболеваний, вирусных гепатитов, хронической рецидивирующей герпетической инфекции (HSV-2), рецедивирующего фурункулеза, послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у хирургических больных. Установленный нами факт активного участия молекул адгезии макрофагально/моноцитарных и лимфоидных клеток, а также провоспалительных цитокинов в развитии обострения РС, привел нас к мысли о целесообразности использования отечественного иммуномодулятора галавита в лечении больных РС. 

Галавит вводился внутримышечно по 100 мг в течение пяти дней ежедневно, затем по 100 мг десять инъекций через день. Иммунологический контроль проводился до начала лечения и после завершения пятнадцати инъекций галавита. Оценка неврологического статуса осуществлялась по шкале функциональных систем (J.F.Kurtzke), позволяющей оценить состояние пирамидной (ПФ), мозжечковых (МФ), стволовых (СФ), чувствительных (ЧФ), зрительных (ЗФ), когнитивных (КФ) функций до и после лечения. Стандартное лечение включало отечественный антиоксидант - мексидол, ноотропы (пирацетам или пикамилон), пиридоксина хлорид, симптоматические средства (баклофен, детрузитол). При комбинированном лечении к вышеуказанным препаратам добавлялся иммуномодулятор галавит. Известно, что провоспалительным цитокинам отводится ведущая роль в инициации аутоиммунного процесса, приводящего к развитию демиелинизации. В наших исследованиях было показано, что у больных с различным течением РС отмечается увеличение экспрессии одного из главных провоспалительных цитокинов ФНО - ?. В связи с этим небезинтересно было проследить как изменяется активность этого цитокина у больных в динамике лечения. Как видно из данных, представленных в таблице 1 у больных в дебюте заболевания до лечения выявлялся высокий уровень экспрессии ФНО - ? на CD14+клетках, наиболее выраженный после стимуляции поликлональным лейкоцитарным стимулятором (PMA+I). После проведения лечения по стандартной программе выявлено достоверное снижение экспрессии ФНО–α, особенно индуцированной (50,6±1,31% до лечения и 34,2±1,13%; p<0,001). Отмечено также снижение индуцированной экспрессии ФНО - ? после стимуляции липополисахаридом (LPS) (30,5±0,61% до - и 17,1±0,92% после лечения). Спонтанная экспрессия ФНО–α изменялась недостоверно, что свидетельствует не о снижении числа экспрессирующих CD14+клеток, а об уменьшении продукции ФНО–α. Более значимые результаты получены у больных РС, получавших комбинированную терапию с галавитом. У больных в дебюте заболевания после комбинированного лечения отмечалась нормализация показателей экспрессии ФНО–α и коэкспрессии CD14+ ФНО–α как спонтанной, так и индуцированной. Небольшие различия зарегистрированы лишь при стимуляции крови LPS.

У больных с обострением РРРС после проведения стандартной терапии также отмечено снижение спонтанной экспрессии ФНО–α (табл. 2), что свидетельствует о снижении продукции этого цитокина макрофагально/моноцитарными клетками (от 54,9±1,24% до - и 38,2±1,13% после лечения; p<0,01). Следует отметить, что при стимуляции крови LPS уровень экспрессии ФНО не изменился у больных РС после проведения стандартной программы лечения. При включении галавита в комплексную терапию РРРС отмечалась нормализация спонтанной экспрессии ФНО–α. Уровень 4 индуцированной экспрессии оставался повышенным (23,5±1,78%), хотя был ниже по сравнению с аналогичными данными в группе пациентов, получавших стандартную терапию (23,5±1,78% и 38,2±1,13% соответственно; p<0,01). Не было выявлено достоверных изменений по сравнению с контролем и при изучении экспрессии ФНО–α, при стимуляции крови LPS, хотя уровень спонтанной экспрессии у больных РС также снижался по сравнению с периодом обострения. Резюмируя полученные данные можно заключить, что у больных РС отмечено повышение экспрессии ФНО–α, наиболее выраженное у больных с обострением РРРС. После лечения больных по стандартной программе отмечалось незначительное снижение, преимущественно, спонтанной экспрессии ФНО–α, что свидетельствовало о готовности клеток макрофагально/моноцитарного ряда к продукции этого цитокина. Наибольшее снижение как спонтанной, так и индуцированной экспрессии ФНО–α отмечено у больных, получавших в комплексной программе лечения антицитокиновый препарат галавит. Так, у больных в дебюте заболевания отмечалась нормализация экспрессии ФНО–α, а у пациентов с РРРС – значительное ее снижение. При исследовании уровня ИЛ-10 у больных в дебюте заболевания было выявлено резкое снижение как спонтанной, так и индуцированной его экспрессии. После проведения лечения по стандартной программе у больных отмечалось достоверное повышение спонтанного уровня экспрессии ИЛ-10 (6,3±0,12% после и 1,7±0,03% до лечения; p<0,01). Коэкспрессия CD14+ИЛ-10+ оказалась низкой. У больных, получавших комбинированную терапию, выявлено более значительное повышение спонтанной и индуцированной экспрессии ИЛ-10, причем уровень индуцированной экспрессии не отличался от показателей здоровых лиц (табл. 3). Интересные данные были получены при изучении экспрессии ИЛ-4. Как у доноров, так и больных в дебюте заболевания определялся высокий уровень экспрессии ИЛ-4. У больных в дебюте заболевания отмечались только более низкие показатели индуцированной экспрессии ИЛ-4, причем коэкспрессия CD4+ ИЛ-4+ выявлялась примерно у 30% клеток. После проведения стандартной программы лечения уровень спонтанной и индуцированной экспрессии ИЛ-4 практически не изменился по сравнению с больными до лечения (табл. 3). Включение в программу лечения галавита способствовало нормализации продукции ИЛ-4, причем процент коэкспрессии CD14+ИЛ-4+ повысился до 24,3±1,72%. Следовательно, у больных в дебюте заболевания проведенное стандартное лечение не восстанавливает нарушенный синтез противовоспалительных цитокинов, причем более выраженные нарушения выявлены в продукции ИЛ-10. Включение в программу лечения галавита способствовало нормализации выработки противовоспалительных цитокинов. Изучение экспрессии ИЛ-10 клетками моноцитарного ряда показало резкое снижение индуцированной продукции этого цитокина (18,0±0,62% - спонтанная и 9,0±0,31% - индуцированная экспрессия) у больных РРРС. Проведение стандартной программы лечения способствовало восстановлению индуцированного синтеза этого цитокина у больных РС. Уровень спонтанной экспрессии ИЛ-10 был достоверно ниже показателей здоровых лиц (14,7±1,21% у больных и 21,4±2,4 у здоровых) После проведения комбинированной терапии выявлено полное восстановление экспрессии ИЛ-10 у больных РС (табл. 4). Как и у больных в дебюте заболевания, у пациентов рецидивирующее-ремиттирующей формой РС выявлено снижение индуцированного синтеза ИЛ-4 лимфоцитами (34,0±1,12% у больных и 50,1±2,1% у здоровых лиц). Проведение стандартной терапии вызвало снижение спонтанной экспрессии не только ИЛ-10, но и ИЛ-4. Так, число лимфоцитов, экспрессирующих ИЛ-4 снизилось от 30,1±0,74% до 20,4±0,42%, что составило 32%. Вместе с тем, после лечения уменьшилось число CD4+клеток и число коэкспрессирующих CD4+ИЛ-4+ лимфоцитов. По-видимому, эти данные обусловлены не угнетением синтеза ИЛ-4, а усилением его продукции меньшим числом CD4+лимфоцитов. Введение иммуномодулирующего препарата галавит приводило к нормализации показателей спонтанной и индуцированной экспрессии ИЛ-4 и коэкспрессии CD4+лимфоцитами. Следовательно, подводя итоги этому разделу, можно сказать, что у больных в дебюте заболевания выявлено наиболее значительное снижение экспрессии ИЛ-10, вместе с тем, по сравнению с другими группами больных, в динамике лечения экспрессия ИЛ-10 восстанавливалась быстрее. Что касается экспрессии ИЛ-4, то изначально низкий уровень, особенно индуцированной экспрессии ИЛ-4, восстанавливался при включении в программу лечения галавита – препарата, обладающего иммуно-модулирующим эффектом.

Исследование экспрессии молекул адгезии (МА) проведено на макрофагально/моноцитарных и лимфоидных клетках у больных РС в зависимости от программы лечения. У пациентов с обострением рецидивирующее-ремиттирующего рассеянного склероза (РРРС) после проведения стандартной терапии отмечалось достоверное снижение спонтанной и индуцированной продукции ICAM-1 моноцитарными клетками (96,5±2,32% до - и 80,1±2,4% после лечения; p<0,01; 94,8±2,64% до - и 84,6±3,1% после лечения – индуцированная экспрессия МА). При изучении экспрессии CD31+ выявлено 30% снижение как спонтанной, так и индуцированной экспрессии PECAM-1 (табл. 5). Достоверно снизилось и число клеток, экспрессирующих CD14+рецептор. Аналогичные данные были получены и при изучении CD106+клеток у больных РРРС после проведения стандартной терапии. Так, спонтанная экспрессия VCAM-1 снизилась от 65,2±1,52% до 41,4±1,56% (p<0,001). Однако, не было выявлено изменения числа как спонтанных, так и индуцированных CD14+ положительных клеток. Более значительные изменения были получены при исследовании МА, продуцируемых клетками моноцитарного ряда после проведения комбинированной терапии. В этой группе больных установлено достоверное снижение внутриклеточной продукции ICAM-1,PECAM-1, VCAM-1 по сравнению с данными, полученными у больных до лечения и после проведения стандартной терапии. Однако, обращает внимание тот факт, что если у больных в дебюте заболевания экспрессия МА после применения галавита снижалась до показателей здоровых доноров, то у больных с рецидивирующее-ремиттирующим течением РС показатели экспрессии исследуемых МА клетками макрофагально/моцитарного ряда остаются повышенными, что подтверждается результатами статистических исследований (табл. 5). При изучении экспрессии МА в лимфоидном гейте у больных рецидивирующе-ремиттирующим течением РС также отмечено достоверное снижение CD54+рецепторов в динамике лечения. Так, спонтанная экспрессия ICAM-1 до лечения составила 92,6±2,41% (CD14+клетки не превышали 3,15±0,06%), после стандартного лечения – 87,5±3,17% (CD14+ 1,1±0,01%), а комбинированного – 59,3±2,51% (CD14+ - 1,1±0,02%). Аналогичные данные были получены при исследовании индуцированной экспрессии CD54+. Снижение спонтанной и идуцированной экспрессии CD31+антигена составила примерно 20% у больных, получавших стандартную и 54% - комбинированную терапию. Различия в экспрессии CD31+рецептора у больных с разными видами терапии носили достоверный характер.

Изучение экспрессии более поздней молекулы адгезии CD106+ показало достоверное снижение ее содержания у больных, получавших стандартную терапию и нормализацию у пациентов, находившихся на комбинированной терапии. Причем, у больных РРРС более отчетливое снижение экспрессии МА выявлено в лимфоидном гейте. При лечении обострения РРРС стандартная терапия оказалась эффективной в 72% случаев, комбинированная с галавитом - в 85% случаев. Анализ динамики неврологического статуса по шкале функциональных систем выявил, что наиболее резистентными к лечению были стволовые и зрительные функции, нарушения чувствительности. Выраженные положительные изменения в динамике лечения отмечались в пирамидной и мозжечковой системах, когнитивных функциях. Комбинированная терапия с галавитом оказалась более эффективной в 6 из 7 функциональных систем (по шкале Куртцке) и не подтвердила своих преимуществ только при поражении зрительных функций. Полученные данные позволяют думать, что при проведении стандартной терапии у больных РС, в первую очередь, снижается миграция активированных Т-лимфоцитов через ГЭБ, что приводит к ремиссии заболевания. Однако, сохраняющаяся высокая активность МА (ICAM-1, PECAM-1, VCAM-1) свидетельствует о готовности иммунокомпетентных клеток к активации аутоиммунного процесса, т.е. нестойком характере ремиссии. Включение в программу лечения галавита приводит к нормализации синтеза МА клетками моноцитарно/макрофагального и лимфоидного ряда, в связи с чем происходит более выраженное подавление иммунопатологического процесса и удлинение ремиссии.  Таким образом, при изучении эффективности применения иммуномодулирующего препарата галавит в лечении больных РС зафиксирован благоприятный клинический эффект, сочетающийся со снижением выработки важнейшего провоспалительного цитокина (ФНО–α), нормализацией экспрессии противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10), молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1, PECAM-1), которые могут свидетельствовать о нормализации проницаемости ГЭБ. С помощью МРТ с контрастным усилением гадолинием получены предварительные данные, подтверждающие факт регресса повышенной проницаемости ГЭБ, однако, это является задачей дальнейших исследований, также как и изучение влияния галавита на длительность и стойкость ремиссий заболевания, степень прогрессирования заболевания по данным клинической картины и МРТ.


Таблица 1. Экспрессия рецепторов провоспалительных цитокинов у больных в дебюте РС до и после лечения (%).

Группы
больных

Кровь

CD14+

ФНО–α+

CD14+ ФНО–α+

ФНО–α+

CD14+ ФНО–α+

Стим. PMA+I

Стим.  LPS

Здоровые доноры
(n=20)

Стимул.

45,8±2,23

14,3±0,35

14,3±0,31

2,7±0,05

2,1±0,03

Нестим.

40,0±1,89 ¦¦¦^

16,7±0,41
¦¦¦^

16,7±0,41
¦¦¦^

1,0±0,02
¦¦¦^

1,0±0,02
¦¦¦^

До лечения
(n=20)

Стимул.

66,6±2,84 ¦¦¦^

50,6±1,31
¦¦¦^

50,1±1,23
¦¦¦^

30,5±0,61
¦¦¦^

19,2±0,23
¦¦¦^

Нестим.

75,1±3,1 ¦

30,9±0,82
¦¦¦^¦

30,1±0,72
¦¦^¦

8,4±0,22
¦¦¦^¦

7,2±0,18
¦¦¦^¦

После стандартного
лечения (n=10)

Стимул.

42,3±1,13 ¦

34,2±1,13
¦¦^

24,1±1,43
¦¦^¦

17,1±0,92
¦¦¦^

8,2±0,36
¦¦¦^

Нестим.

45,4±1,21 ¦

25,6±2,1
¦¦^

21,1±1,01
¦¦^¦

10,2±0,56
¦¦¦^

5,7±0,24
¦¦¦^

После комбиниро-
ванного лечения (n=10)

Стимул.

43,3±1,17 ¦

17,2±0,51
¦?

14,3±0,71
¦?

2,9±0,1
¦?

2,9±0,04
¦?

Нестим.

39,4±1,05 ¦?

18,6±0,61
¦?

18,6±0,52
¦

7,7±0,3
¦¦¦^

3,9±0,05
¦¦^¦?

Условные обозначения: ¦ - p<0,05 ¦¦ - p<0,01 ¦¦¦ - p<0,001

^ - достоверность различий между здоровыми и больными

 ¦ - достоверность различий до и после лечения

? - достоверность различий между стандартным и комбинированным лечением


 

Таблица 3. Экспрессия рецепторов противоспалительных цитокинов у больных в дебюте РС до и после лечения (%).

Группы
больных

Кровь

CD14+

ИЛ-10+

CD14+ ИЛ-10+

CD4+

ИЛ-4+

CD4+ ИЛ-4+

Здоровые
доноры (n=20)

Стимул.

45,3±2,23

20,1±1,7

6,7±0,02

48,3±1,11

50,1±2,1

18,3±0,41

Нестим.

40,0±1,89

21,4±2,4

21,4±2,1

36,6±0,94

26,8±1,01

14,6±0,28

До лечения (n=20)

Стимул.

66,6±2,84 ¦¦¦^

10,0±0,25 ¦¦¦^

6,7±0,72

69,2±2,2 ¦¦¦^

38,5±0,84 ¦¦^

23,1±0,81¦^

Нестим.

75,1±3,1 ¦¦¦^

1,7±0,03 ¦¦¦^

1,7±0,03 ¦¦¦^

51,8±1,89 ¦¦¦^

24,8±0,57

14,2±0,72

После стандартного лечения (n=10)

Стимул.

51,2±3,4 ¦

12,1±0,24 ¦¦¦^

3,4±0,05¦¦¦^¦

52,4±2,1¦

39,4±1,32¦¦¦^

21,8±1,11

Нестим.

57,1±4,2 ¦¦¦^¦

6,3±0,12 ¦¦¦^¦

1,2±0,01¦¦¦^

49,2±1,84¦¦^

25,8±2,1

17,3±0,72

После комбинированного лечения (n=10)

Стимул.

35,4±3,04 ¦^¦

18,4±1,1 ¦?

3,0±0,03 ¦¦¦^¦

38,8±1,26¦¦¦^¦?

44,2±3,1

24,3±1,72

Нестим.

31,0±2,71 ¦^¦?

11,2±0,22¦¦¦^¦?

11,0±0,26 ¦¦¦^¦?

39,8±1,42 ¦?

28,9±2,12

12,8±0,93

Условные обозначения: ¦ - p<0,05 ¦¦ - p<0,01 ¦¦¦ - p<0,001

^ - достоверность различий между здоровыми и больными

¦ - достоверность различий до и после лечения

? - достоверность различий между стандартным и комбинированным лечением

Таблица 4. Экспрессия рецепторов противоспалительных цитокинов у больных рецидивирующе-ремиттирующей формой РС до и после лечения (%).

Группы
больных

Кровь

CD14+

ИЛ-10+

CD14+ ИЛ-10+

CD4+

ИЛ-4+

CD4+ ИЛ-4+

Здоровые
доноры (n=20)

Стимул.

45,3±2,23

20,1±1,7

6,7±0,02

48,3±1,11

50,1±2,1

18,3±0,41

Нестим.

40,0±1,89

21,4±2,4

21,4±2,1

36,6±0,94

26,8±1,01

14,6±0,28

До лечения (n=20)

Стимул.

34,2±1,11 ¦¦¦^

9,0±0,31 ¦¦¦^

9,0±0,32 ¦^

56,3±2,4 ¦¦^

34,0±1,22 ¦¦^

26,1±0,41 ¦^

Нестим.

34,8±1,14 ¦^

18,0±0,62

15,3±0,57 ¦¦^

53,8±1,82 ¦¦^

30,1±0,74

19,4±0,52 ¦^

После стандартного лечения (n=10)

Стимул.

42,3±1,13 ¦

16,2±1,1 ¦

15,.1±0,78 ¦

45,4±3,1 ¦

28,3±0,81 ¦¦^

18,2±1,31 ¦

Нестим.

45,4±1,21 ¦

14,7±1,21 ¦^

8,7±0,34 ¦

43,8±2,12 ¦

20,4±0,42 ¦^¦

13,8±0,54 ¦

После комбинированного лечения (n=10)

Стимул.

43,3±1,17 ¦

18,2±1,34 ¦

15,1±0,69 ¦

45,7±2,14 ¦

49,8±2,2 ¦?

24,7±0,92 ?

Нестим.

39,4±1,05

16,3±1,21

5,6±0,1 ¦

43,7±2,01 ¦

23,1±1,78

11,8±0,34 ¦

Условные обозначения: ¦ - p<0,05 ¦¦ - p<0,01 ¦¦¦ - p<0,001

^ - достоверность различий между здоровыми и больными

¦ - достоверность различий до и после лечения

? - достоверность различий между стандартным и комбинированным лечением


Таблица 5. Экспрессия рецепторов молекул адгезии в миелоидном гейте у больных с рецидивируще-ремиттирующим течением РС до и после лечения (%).

Группы
больных

Кровь

CD14+

ИЛ-10+

CD14+ ИЛ-10+

CD31+

CD106+

CD14+CD106+

Здоровые
доноры (n=20)

Стимул.

45,3±2,23

38,3±1,18

11,7±0,24

9,7±0,17

17,9±0,32

7,1±0,04

Нестим.

40,0±1,89

48,2±1,74

27,7±0,55

18,7±0,36

12,8±0,27

11,4±0,21

До лечения (n=20)

Стимул.

34,2±1,11 ¦¦¦^

94,8±2,64 ¦¦¦^

24,5±0,54 ¦¦¦^

96,0±3,31 ¦¦¦^

64,9±1,38 ¦¦¦^

16,1±0,32 ¦¦¦^

Нестим.

34,8±1,14 ¦^

96,5±2,32 ¦¦¦^

36,7±0,81 ¦¦¦^

94,4±2,74 ¦¦¦^

65,2±1,52 ¦¦¦^

24,1±0,48 ¦¦^

После стандартного лечения (n=10)

Стимул.

42,3±1,13 ¦

84,6±3,1 ¦¦¦^¦

21,3±0,97 ¦¦¦^

60,1±2,3 ¦¦¦^¦

39,3±1,34 ¦¦¦^¦

18,9±1,1 ¦¦¦^

Нестим.

45,4±1,21 ¦

80,1±2,4 ¦¦¦^¦

26,5±1,01 ¦

61,2±2,17 ¦¦¦^¦

41,4±1,56 ¦¦¦^¦

23,2±1,01 ¦¦¦^

После комбинированного лечения (n=10)

Стимул.

43,3±1,17 ¦

65,2±2,1 ¦¦¦^¦?

43,6±1,17 ¦¦¦^¦?

46,7±1,87 ¦¦¦^¦?

37,8±1,38 ¦¦¦^¦

17,3±0,97 ¦¦¦^

Нестим.

39,4±1,05

65,3±1,8 ¦¦^¦?

49,6±1,23 ¦¦¦^¦?

50,1±1,78 ¦¦¦^¦?

31,7±1,42 ¦¦¦^¦?

19,0±0,84 ¦¦^

Условные обозначения : ¦ - p<0,05 ¦¦ - p<0,01 ¦¦¦ - p<0,001

^ - достоверность различий между здоровыми и больными

 ¦ - достоверность различий до и после лечения

? - достоверность различий между стандартным и комбинированным лечением



Литература

 

1. Бисага Г.Н., Калинина Н.М., Акимов С.Б. и др. // Иммунология. – 2000. - № 3. – С. 41- 44.

2.Бойко А.Н., Гусев Е.И. // Ж. неврол. и психиатр. 2002. Спец. выпуск “Рассеянный склероз”. № 1. – С. 65-71

3.Гусев Е.И., Бойко А.Н. // Ж. неврол. . и психиатр. – 2000 - Т. 100. - № 11. – С. 54- 59

4. Демина Т.Л. Клинико-иммунологическое изучение больных рассеянным склерозом и вопросы патогенетической терапии. Автореф. дисс. … докт. мед. наук. – М., 1992

5. Демина Т.Л., Гусев Е.И., Бойко А.Н., Пинегин В.В. // Ж. неврол. и психиатр. – 1997. - Т. 97. - № 5. – С. 68-73.

6. Калинина Н.М. Роль цитокинов в иммунопатогенезе и клинических проявлениях ВИЧ-инфекции. Автореф. дисс… докт. мед. наук. С.-Петербург, 1996.

 7. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы. С.-Петербург, 1992

8. Одинак М.М., Бисага Г.Н., Калинина Н.М. // Журн. неврол. и психиатр. – 2001. – Т. 101. - № 9. – С. 39 – 44

9. Jacobs L.D., Cooktail D.L., Rudick R.A. // Ann. Neurol. – 1996. – V. 39. – P. 285-294

10. Miller D.H., Molyneux P.D., Barker G.J. et al. // Ann. Neurol. – 1999. – V. 46. – P. 850-859

11. Racke M.K., Bonomo A., Scott D.E. et al. // J. Exp. Med. – 1994. – V. 180. – P. 1961-1966

12. Schwartz C.E., Coulthard-Morris L., Cole B. et al. // Arch. Neurol. – 1997. – V. 54. – P. 1475-1480

13. Yu M., Johnson J.M., Tuohy V.K. // J. Exp. Med. – 1996. – V. 183. – P. 1777-1788