ГАЛАВИТ в комплексном лечении инвазивного рака мочевого пузыря

Харченко В.П., Каприн А.Д., Иванов С.А., Костин А.А.

Российский научный центр рентгенорадиологии МЗСР РФ, директор - академик РАМН, профессор В.П. Харченко

Рак мочевого пузыря является актуальной проблемой в онкологии в связи с неуклонным ростом заболеваемости и смертности. Ежегодно в мире регистрируется от 170 000 до 200 000 новых случаев рака мочевого пузыря [Чиссов В.И., Старинский В.В., 2001; Borden L.SJr. et al., 2003; Greenlee R.T. et al., 2000].

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями населения России в 2000 г. РМП занял 11-е место (2,7%) и 8-е место в структуре онкологической заболеваемости мужчин (4,4%), при этом, среднегодовой темп прироста заболеваемости составил 3,34% (на 100 000 населения), а летальность на первом году после установления диагноза - 31,7% [Старинский В.В. с соавт., 2002; Чиссов В.И. с соавт., 2000]. Показаниями к радикальной цистэктомии, которых придерживается большинство авторов, являются инвазивная опухоль, локализующаяся в зоне, не позволяющей выполнить резекцию мочевого пузыря, инвазивный рецидив рака, поверхностные низкодифференцированные быстро рецидивирующие новообразования T1G3, рак in situ, не поддающийся внутрипузырной БЦЖ-терапии, множественное поражение мочевого пузыря, не дающее возможности провести органосохраняющее лечение. Однако не во всех клиниках одинаково относятся к удалению мочевого пузыря. В одних делается упор на органосохраняющее лечение: больным проводят лучевую, химиолучевую терапию, выполняя цистэктомию лишь как "спасительную" операцию; в других инвазивный рак мочевого пузыря является показанием к радикальному оперативному вмешательству - цистэктомии. Отношение российских урологов к цистэктомии также неоднозначно. Так, С.Х. Аль-Шукри и соавт. считают показанием к удалению мочевого пузыря низкодифференцированный рак в стадии Т1 и Т2, все опухоли в стадии ТЗ, а также стадию Т4 при отсутствии отдаленных метастазов в лимфоузлах и органах. М.Э. Ситдыкова и Э.Н. Ситдыков указывают, что "...больные с инвазивной стадией рака при локализации его в зоне, не позволяющей выполнить классическую радикальную резекцию мочевого пузыря, подлежат операции цистэктомии и энтероцистопластике". Некоторые специалисты выполняют цистэктомию только при обширном субтотальном и тотальном поражении мочевого пузыря, особенно с опухолевой инвазией его шейки или предстательной железы. Ю.И. Митряев предлагает производить цистэктомию только после неэффективной консервативной терапии. В ходе проводимой работы показаниями к цистэктомии были критерии, предложенные Б.П. Матвеевым с соавт. (2001) : 1) быстро рецидивирующий поверхностный рак мочевого пузыря, когда не удается добиться излечения или длительной ремиссии после применения ТУР и внутрипузырной БЦЖ-терапии, особенно высокозлокачественные опухоли ТЮЗ; 2) множественное (субтотальное и тотальное) опухолевое поражение мочевого пузыря; 3) прогрессия поверхностного рака мочевого пузыря (увеличение категории "Т"); 4) инвазивный рак, локализация и размеры которого не позволяют выполнить радикальную резекцию с сохранением достаточной емкости мочевого пузыря [5]. Иммунотерапия широко применяется при лечении и профилактике рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря. В настоящее время практически используются 2 препарата: БЦЖ и ИНФ-α и ведется активный поиск и изучение других иммуномодуляторов, применение которых могло бы повысить эффективность лечения больных раком мочевого пузыря. Использование иммунотропных лекарственных средств с преимущественной направленностью действия на макрофагальное звено иммунного ответа считается наиболее целесообразным у больных, перенесших тяжелые хирургические вмешательства. [3, 4, 6,12]. По мнению М.И. Карсоновой и др. (1999) это обусловлено двумя обстоятельствами: во-первых, фагоцитоз играет решающую роль в элиминации условно-патогенных внеклеточных бактерий (которым принадлежит главная роль в развитии инфекционных осложнений у хирургических больных), во-вторых, активация фагоцитарных клеток моноцитарно-макрофагального происхождения вызывает естественную активацию всех компонентов иммунной системы (т.е. такую активацию, которая имеет место в ходе раз-вития обычного иммунного ответа). Учитывая вышеизложенное, представляет интерес применении нового отечественного синтетического иммуномодулятора галавит. Галавит - отечественный препарат представляет собой 5-амино-1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона натриевую соль. В зависимости от способа и дозировок, он способен как супрессировать избыточные проявления иммунного воспаления, так и повышать иммунную реакцию при недостаточной ее активности [1, 3, 6, 10]. Эффективность противовоспалительной терапии обусловлена способностью препарата уменьшать синтез TNF-фактора, ИЛ-1 и других цитокинов и острофазных белков гиперактивированных макрофагов [1, 3, 5]. Это достигается путем ингибирования макрофагами синтеза РНК, ДНК, цитокинов (на 6-8 часов) и одновременным усилением микробоцидной системы гранулоцитов, что предотвращает развитие патологи-ческого процесса. Препарат ингибирует гиперактивность макрофагов в легкой обратимой форме, оказывая ингибирующий эффект только на время применения. Галавит усиливает фагоцитоз и повышает неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям, оказывает протективное действие на проявление токсемии, способствует противомикробной защите [3, 4]. По мнению Т.И.Гришиной (2000), Хаитова Р.М. (2002) [3, 5] выраженное противовоспалительное действие препарата весьма выгодно отличает его от стимуляторов иммунитета с частыми провоспалительными осложнениями и, с другой стороны, от нестероидных противовоспалительных препаратов и кортикостероидов с их многочисленными побочными эффектами.

Материалы и методы.

В исследование было включено 40 пациентов c диагнозом рак мочевого пузыря T3-4N0M0, которые были разделены на 2 группы по 20 человек в соответствии с видом проводимого лечения. Группы были сходными по стадии опухолевого процесса (по классификации TNM), возрасту пациентов, сопутствующей патологии. В I группе за 5 суток до проведения хирургического вмешательства (цистпростатвезику-лэктомия по Bricker) начиналось введение препарата "Галавит" по схеме: 0,1 г. каждый день 5 инъекций, затем после операции по 0,1 г. через день 5 инъекций, затем по 0,1 г. через 48 часов 10 инъекций. Курс 20 инъекций.

Во II группе пациентам было проведено только хирургическое лечение (цистпростатвезикулэктомия по Bricker). Материалом для иммунологического исследования явилась периферическая кровь. Иммунологический анализ периферической крови включал: определение основных субпопуляций иммунокомпетентных клеток CD 3+, CD 4+, CD 8 + , CD 16+, CD 20+ иммуноцитохимическим методом с использованием моноклональных антител фирмы "DAKO", Дания. Иммунорегуля-торный индекс рассчитывали по формуле: ИРИ=CD 4+/CD 8+. Оценивалась также фагоцитарная активность нейтрофилов и уровень содержания сывороточных иммуноглобулинов трех классов - IgA, IgM, IgG. Иммунологический анализ периферической крови осуществляли трижды: за 5 суток до операции, на 1-е и 30-е сутки послеоперационного периода.

Результаты исследования.

В первые сутки послеоперационного периода со стороны клеточно-опосредованного иммунитета у пациентов обеих групп выявлено достоверное и сопоставимое снижение процентного содержания Т-лимфоцитов (CD3+ клеток), а также их субпопуляций - Т-хелперов/индукторов (CD4+), Т-цитотоксических лимфоцитов (CD8+). Число В-лимфоцитов было снижено или увеличено у всех обследованных пациентов. Отмечалось снижение фагоцитарной активности и фагоцитарного числа. У большинства больных были выявлены значительные гематологические сдвиги: анемия, повышенная СОЭ, лейкоцитоз, увеличение содержания креатинина и мочевины, гипопротеинемия, повышенное содержание билирубина, АлАТ, АсАТ. В результате проведенного анализа динамики клинического течения больных второй группы, выявлено, что только в среднем на 28,6 сутки (21,2 суток в первой группе) происходила нормализация в субъективном состоянии больных и клиническом течении заболевания. В среднем на 24,3 сутки (18,6 суток в первой группе) отмечалась нормализация клинико-биохимических показателей крови. На 30-е сутки послеоперационного периода у 16 (80%) пациентов II группы (в I группе только у 4 (20%) пациентов) сохранялись признаки нарушения иммунного статуса. Все это способствовало развитию специфических и неспецифических осложнений у 12 (60%) больных (в I группе у 5 (25%) больных). Летальность у больных этой II группы составила 5%, а средняя продолжительность пребывания больных в стационаре составила 26,3 койко-дня. Летальных исходов в I группе не было, а средняя продолжительность пребывания больных в стационаре составила 21,4 койко-дня.

Анализ клинической картины заболевания в первой группе больных, у которых послеоперационное лечение было дополнено за счет введения Галавита, показал значительные положительные сдвиги на 10-е сутки послеоперационного периода. Благоприятное действие иммунокоррекции проявлялось как в более быстром темпе нормализации общего состояния больных, так и лабораторных показателей. Так, анализ биохимических показателей продемонстрировал, что при использовании Галавита достоверно быстрее снижается креатининемия, уровень мочевины, билирубина, АсАТ, АлАТ растет протеинемия. Полученные данные свидетельствуют о более раннем завершении катаболической фазы послеоперационного периода у больных первой группы, что свидетельствовало о противовоспалительном и детоксицирующем действии препарата. К концу лечения анализ изменений Т-клеточного звена указывал на выраженное иммунокорригирующее действие Галавита. У больных первой группы отмечалось достоверное увеличение показателей по сравнению к исходным данным за счет CD3+, CD4+, CD8+ клеток. Важно подчеркнуть, что в первой группе по завершению курса послеоперационного лечения была отмечена стабилизация содержания CD20+ (В лимфоцитов) (таблица 1).

Таблица 1. Динамика изменения состояния клеточного звена иммунитета у больных в послеоперационном периоде под влиянием Галавита

Срок обследования

Субпопуляции лимфоцитов крови, % антиген-положительных клеток

СД3+

СД4+

СД8+

СД20+

HLA- DR

СД16+

СД4+/СД8+

Первая группа (Галавит)

1-й день после операции

55.3±2.1

30.6±2.4

22.1±1.7

4.2±1.4

11.7±1.3

17.1±1.8

1.3±0.2

После лечения

62.3±3.1*

38.7±1**

27.2±2.1**

5.9±0.9

9.3±1.4

15.6±1.3

1.7±0.4

Вторая группа

1-й день после операции

60.2±2.4

33.2±2.1

21.9±1.5

4.1±1.3

14.3±2.2

21.3±2.2

1.3±0.2

После лечения

60.2±3.3

33.7±2.3

22.1±1.9

4.5±0.7*

11±1.2*

17.2±2.3

1.4±0.3

Норма

60-75

35-46

25-30

5-15

7-15

10-20

1,2-2,4

* - различия достоверны, p<0.05 по отношению к соответствующим показателям до лечения

** - различия достоверны, p<0.01 по отношению к соответствующим показателям до лечения

При анализе сывороточных иммуноглобулинов класса IgG, IgM и IgA каких-либо достоверных изменений в обеих группах нами получено не было, что видимо требует проведения более дли-тельного наблюдения за состоянием гуморального иммунитета, а не ограничиваться ранним после-операционным периодом. Со стороны фагоцитарного звена иммунитета, по сравнению со второй группой выявлена явная тенденция к росту фагоцитарной активности нейтрофилов и фагоцитарного числа. Показатели NK-клеток (CD16+) оставались в пределах нормальных колебаний, в связи с чем, по всей видимости, не отмечено какой-либо существенной динамики, что подчеркивает избирательность действия Галавита только в случае их недостаточности.

Наряду с нормализацией показателей иммунного статуса позитивные сдвиги отмечены при оценке параметров эндогенной интоксикации. Более ранняя нормализация температурной реакции в I группе указывала на противовоспалительное действие препарата. Установлена полная безопасность и переносимость суммарной курсовой дозы при внутримышечном введение Галавита по схеме применявшейся в исследовании. Таким образом, сравнительная характеристика 2-х клинических групп больных с инвазивным раком мочевого пузыря, перенесших радикальную цистпростатвезикулэктомию, показала, что добавление Галавита к традиционной схеме послеоперационного лечения обеспечивает адекватную коррекцию иммунопатологических нарушений, эндогенной токсемии и способствует снижению количества осложнений, летальности и длительности пребывания больных в стационаре.

Литература

 

1. Гришина Т.И. Клиническое значение нарушения иммунитета при хирургических вмешательствах. // Андрология и генитальная хирургия, // 2000, № 2, с. 35-38.

2. Галактионов В.Г. Иммунитет к опухолям // Иммунология. – М.: Изд-во Московского государственного университета, 1998. – Гл. 5. – С.348.

3. Гришина Т.И. Клиническое значение нарушений иммунитета при хирургических вмешательствах (обзор литературы). // Андрология и генитальная хирургия. – 2000. - №2. – С.14.

4. Донцов В.И., Подколзин А.А. Галавит – новый иммуномодулятор с биоактивирующим и регенерирующим эффектом // Ежегодник Национального геронтологического центра - 2001. -Вып.4 - С.70-80.

5. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Карякин О.Б. Рак мочевого пузыря. М.: Вердана, 2001. - 242 с.

6. Новые отечественные лекарственные средства (выпуск 4). Официальное издание МЗ РФ, УГК лекарственных средств и мед. техники, ФГК, Гос. институт докл. и клин. экспертизы лекарств / Москва, 1998, С.18-19.

7. Современные иммуномодуляторы для практического применения. - СПб: Политехника, 2001.-.200 с. / Авт.: Добрица В.П., Ботерашвили Н.М., Добрица Е.В.

8. Трапезников Н.Н., Шайн А.А. Онкология. – М.: Медицина, 1992. – 400 с.

9. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Изменение иммунитета при хирургических вмешательствах // Анналы хирургической гепатологии. – 1990. – т.3,№2. – С.100-110.

10. Черенков В.Г. Клиническая онкология. – М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999. - 384 с.

11. Якубовская Р.И. Современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза и опухолевой прогрессии как основа для разработки новых методов терапии злокачественных ново-образований // Российский онкологический журнал – 2000. - №6. – С. 42.

12. Ярилин А.А. Патология иммунной системы // Основы иммунологии. – М.: Медицина, 1999. – Гл. 5 –С.440-486.

13. Biological therapy of cancer / Eds V.De Vita, S.Hellman, S.Rosenberg. – 2-nd Ed. – 1995. – P.853-862.

14. Greenberg P.D. Mechanism of tumor immunity in basic and clinical immunology Ed. Appleton and Large 1994, P.569-587.

15. Luxton R. W., Thomson E. J. // J. Immunol. Meth. — 1990. — Vol. 131. - P. 277-282.

16. Quie P.G .// Curr. Probl. Pediatr. - 1972. - Vol. 2. - P. 3-53.

17. Raynor R. H., Wray В. В., Brown W. G. et al. // Clin. Immunol. Immunopathol. - 1980. - Vol. 17, N 3. - P. 372-381.

18. Rosenberg S. Principles of cancer management: biologic therapy // Cancer: Principles & Practice of Oncology, 5-th Ed./ Eds V.De Vita, S.Hellman, S.Rosenberg. – 1997. – P.349-373.