ГАЛАВИТ в онкологии. Иммунология злокачественных опухолей

Московский медико-стоматологический Университет Кафедра клинической иммунологии МГМСУ Профессор Т.И.Гришина

Иммуномодуляторы, применяемые в онкологии.

В настоящее время у онкологических больных в лечебной практике широко применяются иммуномодулирующие препараты, обычно с целью восстановить угнетенный в результате основной терапии иммунитет.

Иммуномодуляторы, как правило, не проявляют прямого противоопухолевого и антиметастатического действия, однако, при доклиническом исследовании нового иммуномодулятора, представляющего собой натриевую соль аминофталазина, была замечена его способность не только усиливать противоопухолевый иммунитет путем повышения и/или восстановления эффекторного механизма, опосредованного через презентативную функцию макрофагов, регуляцию синтеза интерлейкина-1 (ИЛ-1), фактора некроза опухоли (ФНО), интерлейкина-2 (ИЛ-2), NK-клеток и др., но и модификацией других биологических аспектов взаимоотношений организма-носителя и опухоли. Препарат был зарегистрирован под названием «Галавит» в 1997г. Он разработан в ММА им. И.М. Сеченова и ЗАО «Медикор» и представляет собой натриевую соль аминофталазина, которая воздействует на иммунную систему опосредованно, через макрофагальное звено. Известно, что макрофаги являются главным звеном неспецифического иммунитета, как у высших, так и у самых низко организованных организмов, кроме того, они участвуют в самых начальных этапах инициации врожденного иммунитета, а также в реакциях, связанных с процессами заживления ран, роста и обновления клеток и тканей самого разного типа. Важнейшим механизмом осуществления эффектов врожденного иммунитета макрофагами является фагоцитоз с адсорбцией, поглощением и деструкцией патогенного материала. Это типичный активный процесс, связанный с активацией дыхания клетки и синтезом активных форм кислорода (АФК), которые и являются главным «оружием» макрофагов.

В развитии процессов приобретенного (адаптивного) иммунитета макрофаги также занимают важное место, находясь в самом начале активации каскада иммунокомпетентных клеток. Без макрофагов иммунный ответ обычно не развивается. Это связано с тем, что макрофаги являются абсолютно необходимыми для процесса «презентации» антигена – представления его иммунокомпетентным Т- и В-лимфоцитам в «удобном» виде – вместе с антигенами комплекса гистосовместимости; одновременно макрофаги выделяют вещества-активаторы иммунитета, прежде всего интерлейкин-1. Ингибирование таких эффектов может вести к иммунодефициту, и к процессам иммунной толерантности к специфическому антигену. Адгезия макрофагов наблюдается как к чужеродным, так и к собственным клеткам организма, поэтому они играют важную роль и в процессах распознавания «свое-чужое», оберегая организм от развития аутоагрессивных реакций, инициируя процесс иммунной элиминации изменных клеток при их опухолевом перерождении.

Участие макрофагов в так называемой реакции «сингенной смешанной культуры лимфоцитов» показывает их участие и в процессах, обеспечивающих нормальную пролиферацию, рост и физическое замещение различных типов клеток в организме при многих физиологических и патологических процессах. Особый, неиммунный тип действия клеток иммунной системы – способность их переносить «регенерационную информацию» [Бабаева, 1984], запатентован как открытие. В этой же связи стоят реакции регуляции иммунокомпетентными клетками процессов гипертрофии и гиперплазии органов и тканей, процессы заживления ран, индукции и контроля роста опухолей, самообновления костной ткани, естественной и репаративной ауторегенерации самообновляющихся тканей паренхиматозных органов и слизистых. Макрофаги как непосредственно «представляют» антиген лимфоцитам, так и выделяют целый ряд цитокинов, влияющих на различные этапы иммунной реакции и на различные типы клеток. Важнейшим, видимо, является интерлейкин-1 (ИЛ-1), действующий на тимоциты и активированные В-клетки и Т-лимфоциты, влияя, видимо, на уровень циклического ГМФ в активированных антигеном клетках. Известно также выделение макрофагами фактора дифференцировки Т-клеток, описан фактор, специфически влияющий на Т-хелперы, описаны выделение макрофагами ряда супрессорных факторов белковой и низко молекулярной природы, например, простагландинов. Простагландины, активные ферменты кислорода, ИЛ-1, фактор некроза опухолей и ряд других веществ оказывают провоспалительный эффект и могут играть значительную роль при формировании различных патологий. Первые исследования показали способность препарата Галавит изменять скорость синтеза биологических макромолекул в макрофагах – РНК, ДНК и белка. Препарат проявляет свою противовоспалительную активность вследствие способности обратимо (на 6-8 часов) ингибировать синтез гиперактивированными макрофагами противовоспалительных цитокинов ФНО и ИЛ-1 или стимулировать их при исходной недостаточности. При этом Галавит способен восстановить угнетенную фагоцитарную функцию макрофагов и нейтрофилов и, следовательно, противоинфекционную защиту. Одновременно восстанавливается антигенпредставляющая функция макрофагов, активизируются процессы репарации поврежденных тканей, купируются клинические симптомы интоксикации и диаррейного синдрома, восстанавливается адекватное функционирование иммунной системы. Весьма важно, на наш взгляд, является выраженное противовоспалительное действие Галавита, что выгодно отличает его от стимуляторов иммунитета, для которых характерен выраженный прововоспалительный эффект. Кроме того, в отличие от кортикостероидов и нестероидных противовоспалительных препаратов, Галавит не только не оказывает повреждающего воздействия на иммунитет и желудочно-кишечный тракт, но напротив, обладает противоязвенными свойствами, что делает его применение предпочтительным у пациентов с эрозивно-язвенными желудочно-кишечными заболеваниями. Весьма убедительными являются также результаты клинического применения Галавита при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Положительные результаты получены при использовании Галавита в качестве монотерапии у онкологических больных IV стадией в хосписе в Германии. Учитывая тот фактор, что клетки моноцитарно-макрофагального ряда и их продукты играют важную роль в противоопухолевом иммунном ответе, а Галавит способен дозозависимо изменять активность клеток макрофагальной системы, было изучено действие Галавита на опухолевый рост и метастазирование мышиной меланомы В16, а также на продолжительность жизни животных - опухоленосителей.

Исследование проводилось лабораторией клеточной иммунопатологии и биотехнологии НИИ Морфологии человека РАМН, а позднее было подтверждено доклиническими исследованиями ВОНЦ, г. Москва. В большинстве экспериментов Галавит в определенной степени угнетал рост подкожного узла меланомы и увеличивал продолжительность жизни мышей - опухоленосителей, но статистически значимых различий с контролем выявлено не было. Следует отметить, что при режиме введения препарата 1 раз в 3 дня Галавит проявлял большую тенденцию к замедлению опухолевого роста (9%) и продлению жизни мышей с меланомой (15%), чем при ежедневном применении (5 и 6%, соответственно). Интересные данные получены при изучении антиметастатической активности препарата. При введении 50 мкг Галавита 1 раз в 3 дня показано достоверное (р<0,05) снижение на 44% количества легочных метастазов на 28-ой день эксперимента. Несколько меньший эффект ингибиции процесса метастазирования меланомы в легкие мышей-опухоленосителей (30%) наблюдался при ежедневном введении Галавита. Вероятно, вышеописанные противоопухолевые эффекты препарата опосредованы стимуляцией макрофагов, являющихся основной мишенью биологического действия Галавита. Именно макрофаги реализуют процесс представления и, следовательно, точность распознавания антигена, т.е. решают ключевую задачу иммунной системы: различать «свое» и «чужое». Однако, конкретные механизмы его антиметастатической активности требуют дальнейшего детального изучения. В медицинском радиологическом научном центре РАМН, г. Обнинск было проведено экспериментальное изучение противоопухолевой активности влияния препарата Галавит на рост и метастазирование карциномы Льюиса

Исследована эффективность Галавита в качестве средства монотерапии, а также сочетание его с известным противоопухолевым препаратом циклофосфаном. Применение Галавита во всех вариантах опытов вызывало умеренное уменьшение объема опухоли, сопоставимое по эффекту с результатами использования циклофосфана. Лечение Галавитом в дозах 50 и 500 мкг/мышь обеспечивало снижение макроскопически видимых легочных метастазов на 27% по сравнению с контролем (не леченные животные-опухоленосители). Применение Галавита в дозе 50 мкг/мышь способствовало статистически достоверному усилению антиметастатического действия циклофосфана – количество легочных метастазов снижалось в 4 раза по сравнению с уровнем метастазирования при применении только одного циклофосфана. Следует обратить внимание, что у 4 из 12 мышей группы «циклофосфан + Галавит 50 мкг/мышь» макроскопически видимые метастазы отсутствовали вообще. Аналогичные результаты получены и в ВОНЦ в г.Москве. В Московском Государственном Медико-стоматологическом Университете (МГМСУ) на кафедре онкологии проводились исследования эффективности применения Галавита у больных диссеменированным раком молочной железы при проведении полихимиотерапии. Отмечено, что, получая цитостатики и Галавит, 20 зон поражений подвергались регрессии, тогда как в группе плацебо только один. Количество частичных эффектов и стабилизации состояния было приблизительно одинаковым, а вот прогрессирование заболевания было констатировано только в 5 случаях в среднем через 10-12 месяцев при терапии CAF плюс Галавит и в 16 случаях при терапии CAF плюс плацебо через 4-6 месяцев наблюдения. Таким образом, при анализе эффективности лечения химиотерапией по схеме CAF на фоне Галавита и плацебо больных диссеминированным раком молочной железы было отмечено значительное положительное влияние на эффективность химиотерапии у обследованных больных. В настоящее время в ВОНЦ закончены исследования по применению этого препарата у больных раком молочной железы II – III стадии в послеоперационном периоде и при раке мочевого пузыря. Получены вполне положительные результаты при использовании препарата Галавит у больных раком легкого на кафедре онкологии МГМСУ.

Таким образом, полученные практические результаты создают предпосылки для клинических испытаний иммуномодуляторов, как корректоров противоопухолевого иммунного ответа и расширения показаний их применения, с позиции новых знаний об иммунитете при опухолевом росте и практике использования иммуномодуляторов.