ГАЛАВИТ. Периоперационная иммунокоррекция у онкологических больных

С.П. Свиридова, З.Г. Кадагидзе, В.Н. Блиндарь, А.В. Сытов, И.В. Нехаев, Е.В. Николаева ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, г. Москва

 В комплексном лечении онкохирургических больных использование возможностей иммунотерапии может иметь важнейшее значение в профилактике послеоперационных осложнений и улучшении результатов лечения. Оперативные вмешательства в онкологии отличает особая травматичность. Современные подходы в хирургическом лечении злокачественных опухолей включают выполнение расширенных, расширенно-комбинированных оперативных вмешательств с резекцией соседних структур, вовлеченных в опухолевый процесс, а также с одномоментной расширенной лимфодиссекцией регионарных зон метастазирования. При любой, в том числе местной, распространенности злокачественного процесса задачи хирурга заключаются в необходимости добиться максимального радикализма. В настоящее время практически не существует противопоказаний к операциям по распространенности опухолевого процесса и функциональным показателям. В такой ситуации закономерно развитие различного рода осложнений – как во время оперативных вмешательств, так и в ранний послеоперационный период. Наличие злокачественной опухоли у больных само по себе является независимым фактором риска развития инфекции. На основании многофакторного анализа авторы [18] убедительно показали, что инфекционные осложнения у онкологических больных возникают в 3 раза чаще и протекают тяжелее, чем у больных с другой патологией. Вторичный иммунодефицит различной степени выраженности выявляется у подавляющего числа онкологических больных. Нарушения затрагивают практически все звенья иммунной системы. Абсолютное число Т-клеток, как правило, снижается, количество Т-супрессоров увеличивается, а их активность значительно повышается, снижается количество Т-хелперов и их функциональная активность. Угнетается пролиферация стволовых клеток, замедляются процессы дифференцировки стволовых клеток в Т- и В-клетки. Выявляются значительные нарушения функциональных свойств нейтрофилов [2,4]. Для послеоперационного периода характерно дальнейшее подавление функционального состояния иммунной системы, обусловленное массивной операционной травмой, наркозом и кровопотерей [3, 6,14]. При тяжелой хирургической травме выявляется резкая стимуляция апоптоза лимфоцитов и значительная лимфопения, причем как Т-лимфоцитов, так и В-клеток со снижением их функциональной активности и дисбалансом в уровне основных классов иммуноглобулинов. При этом отмечается нарушение соотношений различных цитокинов ИЛ-1, ФНО, ИЛ-2, ИЛ-6 и др. В результате снижается синтез антител и фагоцитарная активность нейтрофилов [11,14,16, 19]. При многих видах и объемах операций по поводу новообразований желудочно-кишечного тракта удаляется селезенка – орган, обеспечивающий необходимое функционирование иммунной системы. Удаление значительного объема лимфоидной ткани приводит к выраженному, длительному и плохо корригируемому иммунодефициту. Как показано японскими авторами, и подтверждено данными РОНЦ, у больных раком желудка (РЖ) после радикальной операции со спленэктомией длительно наблюдается существенное снижение содержания Т-лимфоцитов (главным образом за счет Т-хелперов) и уровня иммуноглобулинов [20]. Послеоперационные процессы репарации протекают в условиях нарушенной системы лимфоциркуляции и лимфодренирования паренхиматозных органов и тканей, вызванной лимфодиссекцией, а также микроциркуляции, обусловленной выраженной гиперкоагуляцией. Отсутствие местных защитных барьеров на фоне морфофункциональных нарушений иммунной системы во многом предопределяет развитие гнойно-воспалительных послеоперационных осложнений, течение послеоперационного периода и эффективность медикаментозной терапии. Иммунодефицит является причиной не только увеличения инфекционных осложнений в послеоперационный период, но и, по мнению ряда авторитетных исследователей, оказывает отрицательное влияние на продолжительность безрецидивного периода, повышение риска метастазирования и снижение продолжительности жизни у данной категории больных [17,21,22]. Проблема периоперационной иммунокоррекции в онкореаниматологии остается одной из наиболее актуальных и мало изученной. Важной задачей является обоснованный выбор иммунопрепарата или сочетания нескольких иммунотропных средств, действие которых не только препятствует усугублению исходного иммунодефицита, но и способствует восстановлению нарушенных звеньев иммунной системы, способствующих снижению тяжести системной воспалительной реакции. Основной для назначения иммуномодуляторов и оценки эффективности являются результаты исследования иммунофенотипического состава лейкоцитов периферической крови и их функциональной активности [9]. Использование иммунотропных средств с преимущественной направленностью действия на макрофагальное звено иммунного ответа считается наиболее целесообразным у больных, перенесших тяжелые хирургические вмешательства [6,8,10]. Учитывая вышеизложенное, представляется целесообразным применение в периоперационный период у онкологических больных нового отечественного синтетического иммуномодулятора Галавит. Разработанный под руководством профессора А.П. Хохлова в ММА им. И.М. Сеченова и ЗАО ЦСМ «Сэлвим» препарат представляет собой натриевую соль аминофталазина и зарегистрирован в 1997 году

в качестве противовоспалительного и иммуномодулирующего препарата [7,8]. В ходе доклинических испытаний было установлено, что Галавит действует на моноцитарно-макрофагальное звено иммунитета. Эффективность противовоспалительной терапии обусловлена способностью Галавита стимулировать бактерицидную активность нейтрофилов при ее исходном дефиците, усиливать фагоцитоз, повышать неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям, стимулировать синтез антител и интерферонов. Галавит способен регулировать: 1) синтез цитокинов макрофагами (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-альфа) и лимфоцитами (ИЛ-2); 2) пролиферацию Т-лимфоцитов; 4) пролиферацию ЕК-клеток. Галавит обладает также антиоксидантным действием. По данным авторов [5,7], в острый период ин-фекционо-воспалительных заболеваний Галавит снижает избыточную продукцию гиперактивиро-ванными макрофагами провоспалительных агентов (ИЛ-1, ФНО-альфа, активные формы кислорода, нитросоединения) либо наблюдается стимуляция активности моноцитов при исходной недостаточности. Нормализация функционального состояния макрофагов приводит к восстановлению пролиферативной функции Т-лимфоцитов и снижению аутоагрессии. Цель исследования – определить клинико-иммунологическую эффективность Галавита в комплексе интенсивной терапии при хирургическом лечении онкологических больных. Материал и методы. Изучено состояние иммунного статуса у больных раком пищевода и желудка до и после предоперационной подготовки и в ранний послеоперационный период. В исследование были включены 60 пациентов. Исследуемую группу составили 15 больных раком пищевода ( РП) и 15 больных раком желудка (РЖ), получавшие в комплексе предоперационной подготовки Галавит внутримышечно в дозе 0,1 гр/сутки 5 суток до операции и в 1-5 сутки раннего послеоперационного периода. Контрольную группу составили 15 больных РП и 15 больных РП, не получавших Галавит. По антибактериальной терапии, инфузионно-транс-фузионной структуре, коррекции гемодинамических нарушений группы не различались. Состояние иммунной системы оценивали по:

- уровню лимфоцитов и основных субпопуляций иммунокомпетентных клеток;

- уровню иммуноглобулинов в сыворотке крови;

- показателям функциональной активности нейтрофилов (фагоцитарное число-ФЧ, фагоцитарный индекс – ФИ, уровень миелопероксидазы – MPXI и щелочной фосфатазы – ЩФ);

Интенсивность перекисного окисления липидов оценивали по содержанию малонового диальдегида (МДА). Обследование проводили до и после предоперационной подготовки, на следующий день после операции и на 5–7-е сутки после операции. Регистрировали тяжесть проявлений ССВР, частоту развития послеоперационных осложнений. Сравниваемые подгруппы не различались по объемам операции, кровопотери, длительности. Возраст больных составил в среднем 63±6 лет (от 51 до 76 лет). Статистическая обработка результатов выполнена при помощи оценки выборочных средних, выборочных стандартных отклонений и дисперсионного анализа. В таблицах 1 и 2 представлены сведения о содержании лимфоцитов в крови у больных РП и РЖ в контрольных и исследуемых группах до и после предоперационной подготовки и в ранний послеоперационный период. У больных РП и РЖ до и после предоперационной подготовки содержание в крови числа лимфоцитов находилось в пределах нормальных вели-чин как по абсолютным показателям, так и в % от уровня лейкоцитов. Было изучено состояние клеточного иммунитета по экспрессии на лимфоцитах антигенов CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD20,CD16,CD38, HLA-DR, CD50, CD11b, CD71, CD95 с использованием метода проточной цитофлуометрии.

Во всех группах при изучении исходных показателей серь?зных изменений выявлено не было. Практически все средние значения по группам находились в пределах нормальных значений. Однако при анализе индивидуальных показателей иммунограмм до лечения, выявлено снижение относительного содержание CD3+ лимфоцитов у 40% больных, CD4+, CD16+ у 36%, CD8+ у 56%, HLA-DR у 40%, CD38- у 26% процентов пациентов.

Таблица 1. Содержание в крови лимфоцитов в абсолютном количестве (норма 1200-3000 кл/мкл) и в % от количества лейкоцитов (норма 19-37%) у больных РП и РЖ.

До подготовки

После подготовки

%

абс. (тыс)

%

абс. (тыс)

Контроль  РП

23,6±2,7

1830±200

25,5 ±2,0

1670±186

РЖ

26,3±6

1460±120

25,2 ±1,8

1597 ±116

Исследуемая  РП

25,8±3,6

1710±184

23,5±2,3

1339±112

РЖ

25,1±5,8

1505±140

20,9±1,31

1425±158

Таблица 2. Содержание в крови лимфоцитов у больных РП и РЖ после оперативных вмешательств.

До подготовки

После подготовки

%

абс. (тыс)

%

абс. (тыс)

Контроль  РП

10,2±1,8*

520±85*

9,5±2,1*

706±56*

РЖ

6,08±1,0*

728±125*

13,9±1,4*

1061±63*

Исследуемая  РП

10,2±3,2*

620,3±90*

13,7±1,3**

1233±146**

РЖ

11,2±2,6*

780±108*

15,3±1,8*

1406±132**

* достоверность различий в сравнении с дооперационными показателями и N (р≤0,05)

** достоверность различий между группами (р≤0,05).

У больных контрольной группы на фоне терапии не было отмечено статистически достоверного повышения какой-либо популяции лимфоцитов. После терапии галавитом у больных РП с исход-но низкими показателями статистически достоверно увеличилось до нормальных значений относительное содержание CD3+ (c 51,0±2,1 до 60,6±2,9), CD7+ (с 50,0±9,4 до 66,1±3,7), CD8+ (с 17,8±1,4 до 26,4±2,9), CD20+ (с 3,6±0,4 до 6,8±1,1), CD38+ (с 17,9±1,3 до 31,8±3,5), HLA-DR+ (c 5,4±0,4 до 10,5 ±0,9), CD50+ (с 83,1±0,8 до 95,4±0,1). У больных раком желудка статистически достоверно повысилось относительное число CD3+ (с 50,7±2,5 до 62,6±4,7) и CD4+(с 27,0 ±2,7 до 39,0±5,2клеток). В 1-е сутки после операции у всех больных РП и РЖ выявляется глубокая лимфопения как по абсолютному содержанию лимфоцитов в крови, так и в % от числа лейкоцитов. Содержание лимфоцитов у больных РП составляло 520,3±85,2 кл/мкл (10,2±1,8%), у больных РЖ 728±125 кл/мкл (6,08±1,0%), что соответствовало тяжелой степени иммунодепрессии.

На 5-е сутки после операции у больных контрольных групп абсолютное и относительное содержание лимфоцитов в крови больных было на крайне низких цифрах (706±56 кл/мкл при РП и 1061±63 кл/мкл при РЖ), т.е. и на 5-е сутки сохранялась тяжелая степень иммунодепрессии. У больных РП и РЖ, получавших в комплексе интенсивной терапии Галавит, на 5-е сутки после опе-рации абсолютное содержание лимфоцитов было достоверно выше (1233±146 кл/мкл и 1406±152 кл/мкл), чем у больных контрольной группы. Крайне важно отметить, что, хотя абсолютное содержание лимфоцитов на 5-е сутки достигло дооперационного уровня, показатели соотношения их с уровнем лейкоцитов были достоверно ниже дооперационных и нормальных величин. В таблице 3 представлены показатели функциональной активности нейтрофилов у больных РП и РЖ. Выявлено выраженное снижение скорости поглощения на начальных этапах инкубации – ФИ5 в 2–3 раза ниже нормальных значений, ФЧ5 также достоверно ниже – в 1,5–3 раза, резкое снижение активности миелопероксидазы, которой отводится решающая роль в деструкции фагоцитированных микробов, детрита и цитостазисе опухолевых клеток.

Таблица 3. Функциональная активность нейтрофилов у больных РП и РЖ.

До операции

норма

Рак пищевода

Рак желудка

MPXI  до подготовки

-8,6±1,2*

-5,82±1,36*

0,13±0,6

После подготовки

-3,75±1,37**

-2,59±1,8**

ЩФ до подготовки

128.0±1.4*

116,7±2,9*

40,0±0,4

после подготовки

117,4±7,2

111,5±22,1

ФИ5 до подготовки

5,5±1,8*

8,89±3,53*

17,3±2,2

после  подготовки

6,8±1,9*

9,23±1,9*

ФЧ5 до подготовки

1,9±0,28*

1,01±0,38*

3,3±0,1

после подготовки

2,9±0,6**

4,8±0,4**

*- достоверность различия в сравнении с N (р≤0,05)

** достоверность различия внутри группы (р≤0,05)

Таблица 4. Сравнительная оценка функционального состояния нейтрофилов у больных РП и РЖ на 5-е сутки после операций.

Рак желудка

Рак  пищевода

Контрольная группа

MPXI

1,16±0,9

1,54±0,4

-5,36±2,21

ЩФ

154,92±1828

171.5±11.9

145,09±10,67

ФИ5

14,92±2,32*

16,63±2,3*

8,54±2,7*

ФЧ5

3,57±0,71

2,8±0, 8

1,46±0,65

Таблица 5. Уровень МДА у больных раком пищевода и раком желудка до операции и в ранний послеоперационный период (N 3,0±0,6мкмоль/л).

Рак пищевода n=30

Рак желудка n=30

контроль

исследуемая

контроль

исследуемая

До операции, до подготовки после подготовки

5,8±0,2

4,6±0,4*

5,7±0,2

3,4±0,4*

4,8±0,2

3,8±0,4*

4,6±0,4

3,06±0,4*

1 сутки  после операции

5,3±0,4

5,0±0,5

5,6±0,4

5,5±0,5

5 сутки  после операции

4,2±0,9

3,2±0,3*

4,6±0,9

3,2±0,2*

* различия достоверны (р≤0,05)

Применение Галавита в предоперационной подготовке позволило существенно улучшить функциональное состояние нейтрофилов: достоверно увеличилась активность миэлопероксидазы, а также усиливалась фагоцитарная активность нейтрофилов. Из таблицы 4 видно, что применение Галавита способствовало нормализации функционального состояния нейтрофилов к 5 суткам после операций у больных РП и РЖ: активность миэлопероксидазы, а также ФИ5 и ФЧ5 восстановились до нормальных значений. В то же время у больных контрольной группы активность миэлопероксидазы, ФИ 5 и ФЧ5 на 5-е сутки после операций оставалась такой же низкой, как и до предоперационной подготовки (соответственно, 5,36±2,21; 8,54±2,7 и 1,46±0,65). Результаты исследования концентрации в крови МДА до и после предоперационной подготовки и в раннем послеоперационном периоде у больных РП и РЖ представлены в табл. 5. У больных РП и РЖ содержание в крови конечных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) – МДА было в 1,5–2 раза выше (5,8±0,2 мкмоль/л – 4,8±0,2 мкмоль/л), чем у здоровых лиц. Накопление токсических продуктов и свободных радикалов свидетельствует о повышении активности процессов перекисного окисления мембранных фосфолипидов и снижении мощности естественной защиты от их повреждающего действия на структуру и функцию клеток у больных со злокачественными заболеваниями желудка и пищевода. Важным результатом использования Галавита в предоперационной подготовке явилась нормализация содержания в крови МДА практически у всех больных РП и РЖ. У больных контрольной группы в результате предоперационной подготовки статистически достоверно уменьшилось содержание в крови МДА: с 5,8±0,2 мкмоль/л до 4,6±0,4 у больных РП и с 4,8±0,2 до 3,8±0,4 мкмоль/л у больных РЖ, но оставалось достоверно выше нормальных значений. Об интенсификации процессов ПОЛ после опраций и недостаточности антиокислительной системы защиты у больных раком пищевода и же-лудка свидетельствует дальнейшее увеличение со-держания в крови токсических продуктов ПОЛ. Уровень МДА в крови у больных раком пищевода в 1-е сутки после операции возрастал до 5–6 мкмоль/л как в контрольной так и в исследуемой группе. На 5-е сутки после операции нормализация содержания в крови токсических продуктов ПОЛ наблюдалась только у больных, получавших Галавит. В контрольной группе у больных РП уровень МДА оставался повышенным и составлял 4,2±0,9 мкмоль/л, у больных РЖ 4,6±0,9 мкмоль/л (Р<0,05). Изменения гуморального звена иммунитета выявлены у всех больных РП и РЖ. Концентрация иммуноглобулинов Ig А и Ig М в дооперационный пери-од была несколько выше нормы, в то же время со-держание в крови Ig G у исследованных больных было достоверно ниже нормальных величин (10,4±0,9*г/л). В 1-е сутки после оперативного лечения концентрация всех иммуноглобулинов снижалась практически в 2–2,5 раза по сравнению с исходными показателями как в исследуемых, так и в контрольных группах. На 5 сутки восстановился до нормальных значений уровень иммуноглобулинов класса А у всех групп больных (контрольной и исследуемой). У больных РП и РЖ, получавших Галавит, уровень Ig класса M и G на 5-е сутки после операции был достоверно выше, чем в контрольных группах. Важно отметить, что это сопровождалось нормализацией содержания CD20+, составивших у больных РП 10,3 ±1,5%, а у больных РЖ 10,1±1,5% (при норме 5-15%).

Таблица 6. Уровень в крови иммуноглобулинов у больных РП до операции и в ранний послеоперационный период (г/л).

исследуемая

контроль

Ig А (N=2,05±0,01г/л)

До подготовки

2,8±0,3

2,9±0,1

После подготовки

2,2±0,1

2,4±0,2

1 сутки п/ операции

1,2±0,1*

1,05 0,1*

5 сутки  п/операции

2,3±0,2

2,1±0,2

Ig М (N=1,33±0,01г/л)

До подготовки

1,4±0,4

1,41±0,2

После подготовки

1,09±0,1*

1,02±0,01*

1сутки  п/операции

0,7±0,1*

0,5±0,07*

5 сутки  п/ операции

0,91±0,08**

0,6±0,06*

Ig G (N=12,8±0,12г/л)

До  подготовки

10,5±0,9*

10,4±0,9*

После подготовки

10,2±0,8*

10,2±0,6*

1сутки п/операции

5,8±0,8*

5,3 0,1*

5 сутки п/операции

8,9±0,3**

7,2±0,3*

* -различия достоверны с N (р=0,01)

** - различия достоверны между группами (р=0,01)

Таблица 7. Уровень Ig г/л у больных РЖ до операции и в ранний послеоперационный период.

исследуемая

Контроль

IgА (N=2,05±0,01г/л)

До подготовки

2,1±0,3

2,13±0,2

После подготовки

1,6±0,2*

1,9±0,2

1 сутки  п/операции

1,6±0,2*

1,2 0,1*

5 сутки   п/операции

1,8±0,1

2,1±0,2

IgМ (N=1,33±0,01г/л)

До подготовки

1,01±0,1*

1,01±0,08*

После подготовки

1,0±0,1

1,02±0,03

1 сутки   п/операции

0,9±0,1*

1,0 0,1*

5 сутки  п/операции

0,83±0,06**

0,6±0,05*

IgG (N=12,8±0,12г/л)

До подготовки

11,9±0,6

11,4±0,9

После подготовки

9,5±0,8

9,8±0,6

1 сутки  п/операции

4,4±0,8*

4,2 0,1*

5 сутки   п/операции

8,9±0,4**

7,2±0,3*

* различия достоверны с N (р=0,01) ** различия достоверны между группами (р=0,01).

Таблица 8. Частота послеоперационных осложнений у больных РП и РЖ.

Рак пищевода (n=15)

Рак желудка  (n=15)

Исследуемые
(n-15)

Контроль
(n-15)

Исследуемые
(n=15)

Контроль
(n=15)

Пневмония

3 (20%)*

6 (40%)

1 (7%)*

3 (13%)

Панкреатит

1 (7%)

1 (7%)

2 (13%)*

5 (33%)

ОРДС

1 (7 %)

1 (7 %)

ССВР: 2 критерия
3 критерия

3 (20%)
1 (7%)

6 (40%)
2 (13%)

2 (13%)
1 (7%)

5 (33%)
1 (7%)

* различия достоверны между группами

У больных РП на 5-е сутки послеоперационного пе-риода оставалось достоверное снижение процентного содержания Т-лимфоцитов (СDЗ+-клеток), а также их субпопуляций – Т хелперов/индукторов (CD4+), Т-супрессоров/цитотоксических лимфоцитов (CD8+). При этом уровень иммуноглобулинов класса М и G на 5-е сутки после операции оставался в 1,5–2 раза ниже нормальных величин у всех больных. В группах больных (табл. 8), получавших Галавит, послеоперационных пневмоний было в 2 раза меньше, чем в контрольных, а у больных РЖ, кроме того, послеоперационных панкреатитов было достоверно ниже, чем в контрольной группе. Существенных различий по тяжести ССВР и продолжительности лечения в ОРИТ мы не наблюдали. Результаты исследований ряда авторов также свидетельствуют о высокой эффективности иммуномодулятора Галавита в профилактике и лечении послеоперационных гнойно-септических осложнений в онкохирургии и хирургической практике общего профиля. Применение Галавита способствует предупреждению развития недостаточности как неспецифических, так и специфических механизмов иммунной системы, снижению частоты развития послеоперационных гнойных осложнений, способствует более раннему завершению катаболической фазы, позволяет сократить длительность пребывания в стационаре и летальность [1,12,13,15].

Заключение. Приведенные в данной работе результаты клинико-иммунологических исследований свидетельствуют об эффективности препарата Галавит и целесообразности его использования в качестве иммуномодулятора в периоперационный период у онкологических больных.

Литература

1. Ананьев В.С., Кулушев В.М., Короткова О.В., Залит Н.Ю., Вардапетян Е.В. //Иммунологическая коррекция препаратом «Галавит» больных колоректальным раком.// Российский биотерапевтический журнал». 2006, N2, стр. 81- 84.

2. Барышников А.Ю. //Взаимоотношение опухоли и иммунной системы организма. // Практическая онкология. - 2003. – Т .4, №3 - с. 127-130.

3. Белоцкий С. М. //Эффект хирургии на фагоцитарную систему больных. //Хирургия, 1985, №2, с. 92—94.

4. Блиндарь В.Н., Зубрихина Г.Н. //Адгезивная способность нейтрофилов периферической крови в норме и у онкологических больных. // Клиническая лабораторная диагностика, 1998. с.21-24. 5. Галактионов В.Г. // Иммунитет к опухолям. //Иммунология. М. Изд-во Московского государственного университета. 1998. Гл. 5,- с.348.

6. Гришина Т.Н. //Клиническое значение нарушения иммунитета при хирургических вмешательствах. (Обзор литературы) // Андрология и генитальная хирургия. - 2000. -№2. -С. 35-38. 7. Добрица В.П., Ботерашвили Н.М., Добрица Е.В. //Современные иммуномодуляторы для практического применения.//– СПб, Политехника, 2001.- 200с.

8. Донцов В.И., Подколзин А.А. Галавит – новый иммуномодулятор с биоактивирующим и регенерирующим эффектом // Ежегодник Национального геронтологического центра.// 2001, Вып. 4 – стр. 70-80.

9. Кадагидзе З.Г., Короткова О.В., Блиндарь В.Н. // Перспективы использования иммуномодуляторов в онкологии.// Медицинская кафедра. 2005, N5 стр. 68-72.

10. Кирсанова М.И., Пинегин Б. В., Хаитов P.M. //Иммунокоррегирующая терапия при хирургической инфекции // Анналы хирургической гепатологии. - 1999. - Т. 4, №1,-С. 88-96

11. Козлов В.К. //Иммунопатогенез и цитокинотерапия хирургического сепсиса: пособие для врачей.// СПБ, «Ясный свет» 2002, - 48с.

12. Коробкова Л.И., ВельшерЛ.З., Германов А.Б., Гришина Т.П., Станулис А.И.,Генс Г.П., Щепляев Д.О., Израилов Р.Е. .// Роль иммуномодулятора Галавит в онкологической и хирургической практике. //Клиническая биотерапия. М. 2004, N 3, Т.3, с.87-91

13. Сухоруков А.Л. // Эффективность галавита в комплексной профилактике и лечении гнойно-

воспалительных осложнений хирургических заболеваний органов брюшной полости.// «Военно-медицинский журнал», 2005, СССХХХYI, N6, с.31-32.

14. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Изменение иммунитета при хирургических вмешательствах//Анналы хирургической гепатологии.// 1990, т. 3, № 2, с. 100—110.

15. ЧерданцевД.В., Винник Ю.С., Первова О.В., Маркелова Н.М., Пустовалов В.П., Владимиров Д. В. // Новые возможности иммунокоррекции при распространенном гнойном перитоните.// Галавит: от теории к практике в хирургии. //М.2006, с. 18-27.

16. Ertel W. Faist E, Nestle C, SchurelL, Storck M., ScheldbergF. W. //Dynamics of immunoglobulin syn-thesis after major trauma. Influence of recombinant lymphokines. Arch.Surg., 1989,V.124,№ 12, p. 1437-1442.

17. Kama N.A., Avsar F.M., Doganay M., Yazgan and Akat A.Z. // Effect of splenectomy on morbidity and survival following gastrectomy for gastric adenocarcinoma. // Progress in Gastric Cancer Research. 1997, 2, P. 983-990.

18. Lohde E, Muller S, Luck M. et al. //Recent advances in Chemotherapy.// Proc 18-th Intern Congr Chemother, 1993; 728-9.

19. Muriel C, Garcia-Sandiez A.., Sanchez F. et al.// Changes in the immunologic status related to the dura-tion of the anesthesia/surgery procedure.// Rev. Esp. Anestesiol Reanim. 1996; 43; 160-163.

20. Okunao K-, Tanaka A., Shigeoka H. et al.// Su-pression of T-ceilfunction in gastric cancer patients after total gastrectomy with splenectomy: implication of slenic autotran-splantation. // Casric Cancer, 1999, 2, P. 20-25.

21. Safdar A., Amnstrong D. //Infectious morbidity in critically ill patients with cancer.// Gastrointestinal En-doscopy, 2000,52, P. 321-332.

22. Wanevo H.J, Kenedi B.J., Winchester DP and Stewart A.K. // Role of splenectomy in gastric cancer surgery. Adverse effect of elective splenectomy on long-term survival. // Progress in Gastric Cancer Research, 1997, 2, P. 979-982.