Эффективность препарата ГАЛАВИТ при внутримышечном введении у часто и длительно болеющих детей старше 6 лет с гнойными хирургическими заболеваниями

Царегородцев А.Д. Бурков И.В. Коренькова С.C. Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий.

Статья подготовлена по материалам отчета « Открытое сравнительное, рандомизированное исследование клинической эффективности препарата Галавит при внутримышечном введении у детей старше 6 лет с гнойными хирургическими заболеваниями» в печать

Трудности лечения больных с гнойно-септическими хирургическими осложнениями – актуальная проблема современной хирургии.

Неблагоприятное течение гнойно-воспалительного процесса обусловлено наличием у пациентов различных состояний, приводящих к общему и местному снижению уровня естественной противоинфекционной резистентности. Вероятность развития инфекционных осложнений, их тяжесть, особенности клинического течения и прогноз, в значительной мере зависят от факторов, определяющих условия взаимодействия микроорганизма и микрофлоры /3, 5, 6, 10/. Далеко не всегда агрессивность возбудителя выступает в качестве решающего момента. Чаще ситуацию, провоцирующую инфекционный процесс, создают нарушения жизнедеятельности организма, его реакция на внешнее воздействия, тогда как роль возбудителя оказывается вторичной, зависящей от статуса, включающая иммунитет, гемостаз и неспецифическую резистентность /20/. Изменение в одном из ее функциональных звеньев влечет за собой сдвиги в других /7, 15, 21, 22/. Иммунодефициты, развивающиеся у больных после серьезных травм и операций, сопровождаются снижением числа и функциональной активности популяций лимфоцитов и дисбалансом в уровне основных классов иммуноглобулинов /19/. Следовательно, течение послеоперационного периода и исход заболевания зависят не только от качества выполненной операции, характера антибактериальной терапии и детоксикационных мероприятий, но и от состояния иммунных и адаптационных реакций организма /17, 20/. Состояние иммунного статуса при всех равных условиях может иметь решающее значение для течения заболевания и возникновения того или иного осложнения /1, 4, 7/. Многие авторы показывают, что все гнойно-септические хирургические осложнения протекают на фоне иммунодефицита, а в терминальной стадии (полиорганной недостаточности) этот дефицит наиболее выражен. Важно подчеркнуть, что возможность выведения пациента из этого состояния в значительной степени определяет успех лечения /1, 9, 12/.

Использование иммунотропных лекарственных средств с преимущественной направленностью действия на макрофагальное звено иммунного ответа считается наиболее целесообразным у больных с гнойно-септическими хирургическими осложнениями /2, 7, 8, 11, 13/. По мнению М.И. Карсоновой и др. /12/, это обусловлено двумя обстоятельствами. Во-первых, фагоцитоз играет решающую роль в элиминации условно-патогенных и патогенных внеклеточных бактерий, во-вторых, активация фагоцитарных клеток моноцитарно-макрофагального происхождения вызывает естественную активацию всех компонентов иммунной системы (т.е. такую активацию, которая имеет место в ходе развития обычного иммунного ответа).

Учитывая сложность возникающих иммунных нарушений, целесообразным является применять иммуномодулирующие препараты, направленные на ослабление иммуносупрессорного влияния группы эндогенных противовоспалительных медиаторов и дозированное увеличение продукции цитокинов с иммуностимулирующей активностью. /4, 23, 24, 25/.

Галавит – аминодигидрофталазиндион натрия, является единственным иммуномодулятором (Код АТХ) с противовоспалительным (Код М01) механизмом действия, вследствие модуляции синтеза провоспалительных цитокинов гиперактивными макрофагами. По механизму действия Галавит способен как супрессировать избыточные проявления иммунного ответа (обратимое ингибирование гиперактивированных макрофагов на 6-8 часов), так и повышать иммунную реакцию при недостаточной ее активности /7, 13, 15/. Основные механизмы действия Галавита осуществляются по следующим направлениям. Он регулирует активность макрофагов и синтез цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α), повышает неспецифическую защиту организма за счет усиления фагоцитарной активности нейтрофилов, повышает уровень иммуноглобулинов при их недостаточности, регулирует пролиферативную активность субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-хелперы, Т- киллеры) регулирует пролиферативную активность NК-клеток, стимулирует синтез интерферонов альфа и гамма. Обладает антиоксидантным действием /18/. Противовоспалительное действие препарата осуществляется за счет подавления избыточного синтеза активированными макрофагами противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1 и ФПО-α) и индукции синтеза противоспалительных цитокинов (ИЛ- 4, ИЛ-10). В результате происходит снижение степени интоксикации, продолжительности и выраженности воспалительного процесса. При воспалительном процессе Галавит обратимо на 6-8 часов ингибирует избыточный синтез фактора некроза опухолей, интерликина-1 и других провоспалительных цитокинов, активных форм кислорода гиперактивированными макрофагами, определяющими степень воспалительных реакций, их цикличность, а также выраженность интоксикации. Нормализация функционального состояния макрофагов приводит к восстановлению антиген представляющей и регулирующей функции макрофагов, снижению уровня аутоагрессии. Стимулирует бактерицидную активность нейтрофильных гранулоцитов, усиливая фагоцитоз и повышая неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям, предотвращает развитие патологического процесса, оказывает протективное действие на проявление токсемии, способствует противомикробной защите. Выраженное противовоспалительное действие препарата весьма выгодно отличает его от стимуляторов иммунитета, с частыми противовоспалительными осложнениями и, с другой стороны, от нестероидных противовоспалительных препаратов и кортикостероидов, с их многочисленными побочными эффектами. Установлено, что Галавит обладает не только иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами, но и антиоксидантной, анксиолитической, гепатопротекторной активностью /18, 14/. Галавит повышает уровень и аффинитет иммуноглобулинов /15/. Применение Галавита в комплексной терапии хронических инфекционно-бактериальных и вирусных инфекций сокращает длительность рецидивов и уменьшает их частоту обострения /1, 3, 4, 11, 24, 25/. Согласно проведенным за последние 10 лет исследованиям была доказана эффективность препарата в лечении острых и хронических воспалений и сепсиса. В профилактике послеоперационных гнойно-септических осложнений, в лечении психосоматических расстройств, гинекологических заболеваний, инфекций передаваемых половым путем и т.д. Исследования в хирургии показали повышение эффективности комплексной терапии, снижение курсовых доз антибиотиков, снижение курсовых доз гормонов и химиопрепаратов, сокращению срока пребывания в стационаре до 6-8 койко-дней. Галавит не обладает токсическими свойствами, совместим со всеми препаратами, что позволяет применять его во всех возрастных группах, в том числе и у детей с гнойной хирургической инфекцией. Противопоказания к применению Галавита могут служить индивидуальная непереносимость, беременность и лактация. Галавит утвержден Государственным Фармкомитетом 31 марта 1997 года. Перерегистрирован в 2000 и в 2006 гг. Регистрационный номер: РN000088/02. В исследовании приняли участие 2 группы по 30 детей от 6 лет до 18 лет обоего пола. Первая группа – 30 детей – с применением препарата Галавит и вторая группа – 30 детей – группа сравнения, без применения препарата Галавит. Исследование проводилось в отделении подростковой ожоговой травмы с термическими поражениями на S до 10% поверхности тела, с глубиной поражения кожных покровов I-II-III АБ степени – 52 ребенка и дети с непрофильной патологией по поводу рецидивирующего фурункулеза – 4 ребенка, с хроническим остеомиелитом – 1 ребенок, гангренозным аппендицитом, оментитом – 1 ребенок и перитонитом – 1 ребенок. 50% пациентов обоих групп имели отягощенный сопутствующий анамнез (ОРВИ, острый отит, бронхиальная астма, дерматиты, патологию со стороны почек – гидронефроз, нефропатия). Ни у кого из пациентов с термическими поражениями не было отмечено первичного иммунодефицита, как в анамнезе, так и при первичном определении иммунного статуса во время обследования. У обеих групп пациентов при первичном исследовании анализов крови и мочи, биохимического анализа так же не было отмечено патологических показателей. Распределение детей 1 и 2 групп по нозологии представлено в таблице 1.


Таблица 1. Распределение больных 1 и 2 групп по нозологии.

Нозология

Количество больных

Всего

2 группа

2 группа

1.

Термические поражения кожи I-II-III АБ степени на S до 10%

26

26

52

2.

Фурункулез

2

2

4

3.

Гангренозный аппендицит

1

1

2

4.

Перитонит

0

1

1

5.

Хронический остеомиелит

1

0

1

6.

Отягощенный преморбидный фон *

14

15

29

* – Преморбидный фон отмечен у 50% больных 1 и 2 групп. К нему отнесены сопутствующая патология на момент поступления в стационар (ОРВИ, острый отит, нефропатия) и патология в стадии ремиссии из анамнеза (Атопический дерматит, бронхиальная астма, гидронефроз).

Препарат Галавит вводился в возрастных дозировках: детям с 6-ти лет до 11 лет – 50 мг в сутки, детям с 12-ти лет и выше – 100 мг в сутки. Основной путь введения препарата – 5 внутримышечный, а так же учитывая характер поражения, проводилось местное применение препарата в повязках. Препарат Галавит применялся на фоне традиционного хирургического лечения. Перед введением внутримышечно порошок (во флаконах по 50мг или 100мг) растворялся в 2-3 мл физиологического раствора или воды для инъекций, а для повязок в 20 мл раствора фурациллина с соблюдением правил асептики. Режим дозирования и продолжительности лечения устанавливался индивидуально, в зависимости от возраста ребенка, характера, тяжести и длительности заболевания. Перед применением препарата Галавит и в динамике всем пациентам было проведено обследование клинического анализа крови и мочи, биохимического анализа крови, иммунного статуса, взяты посевы на микрофлору из раны, определен соматический статус и сопутствующие заболевания у ребенка. При термических поражениях Галавит вводился в возрастных дозировках (50мг или 100мг) внутримышечно 1 раз в сутки ежедневно в течение 5 дней, а затем в тех же возрастных дозировках – через день. Общий курс лечения составил от 7 до 10 инъекций. Одномоментно Галавит применялся в повязках на раны III Б степени в возрастных дозировках (50 мг или 100 мг), через день. Курс местной терапии составил от 5 до 10 перевязок (таб. 3).

Таблица 3. Распределение больных 1 и 2 групп в зависимости от тактики лечения

Вид местного лечения

Количество больных

2 группа

2 группа

Оперативное лечение

3+1

13+2

Консервативное лечение

26

15

В результате применения Галавита, из 11 детей, которым было показано оперативное лечение – некрэктомия, с последующей аутодермопластикой, прооперировано только 3 ребенка в отличие от группы сравнения – 13 детей.


Таблица 4 . Заключительная оценка эффективности терапии.

Показатель

Исследуемая группа (Галавит)

Контрольная группа

Гипертермия выше 37,0°С

Нет (36,6+0,2)

2 дня (37,6+0,3)

Озноб

нет

1-2 дня

Наличие гнойного отделяемого

3 дня

5 дней

Начало эпителизации ран

5-е сутки

7-10-е сутки

Заживление раны

10-е сутки

15-20-е сутки

Купирование болевого синдрома

2-е сутки

5-е сутки

Длительность пребывания в стационаре (к/день)

7 - 10 дней

15 – 21 день

Динамика температурной кривой у детей обеих групп представлена на рис. 1.

Рис. 1 Температурная кривая у детей 1 и 2 групп в динамике лечения

Средние сроки полной самостоятельной эпителизации составили 9 – 11 дней, т.е. они были в 2 раза короче таковых при традиционном лечении (15 – 21 день) (рис. 2).

 

Рис. 2 Сроки эпителизации ожоговых ран у детей обеих групп

При микробиологическом исследовании посевов из ран выявлялся рост St. aureus, который при контрольном исследовании (3-е и 5-е сутки) исчезал на 3-е сутки после начала применения Галавита в/м и в повязках, а в группе сравнения на 5-е сутки. Стадия образования фибрина в ране и фибринолиза протекала не так бурно и ярко и в 2 раза быстрее в отличие от группы сравнения, вследствии чего ускорился процесс эпителизации и это позволило нам отказаться от оперативного лечения. При этом отмечено резкое снижение зуда в ранах, характерное при термических поражениях. Болевой синдром купировался уже на 2-е сутки от начала применения Галавита, а двигательная активность появлялась на 3-5-е сутки в отличие от группы сравнения – на 8 -10 сутки (рис. 3). Двигательная активность оценивали по 3 показателям активности (адинамия – 1, ограничение движений – 2, полная активность – 3).

Рис. 3 Динамика двигательной активности у детей обеих групп

Таким образом, в 2 раза снизился койко-день. Не было отмечено ни у одного из пациентов во время применения Галавита побочных реакций, а у детей с сопутствующей патологией, учитывая иммуномодулирующий эффект, ее проявления исчезали на 3-5 день заболевания. Не отмечено также отрицательной динамики со стороны показателей клинического анализа крови и мочи, биохимических анализов крови и иммунологического статуса. При фурункулезе, хроническом остеомиелите, гангренозном аппендиците, перитоните Галавит применялся у детей старше 12 лет, – внутримышечно по 100 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 5 дней, а затем в той же дозировке – через день. Общий курс лечения составил от 7 до 18 инъекций в зависимости от патологии. При оценке клинической эффективности Галавита при данной патологии, результаты аналогичны предыдущим показателям. Отмечена более ранняя нормализация температурной реакции, уменьшение выраженности болевого послеоперационного синдрома, двигательная активность в зависимости от патологии и тяжести заболевания появлялась на 2-8 день, в группе сравнения – 5-15 день, оставались стабильными в обеих группах показатели иммунологического статуса (рис. 4).

Рис.4  Показатели иммунологического статуса у детей обеих групп до и после лечения

ВЫВОДЫ. Таким образом, в результате клинической апробации Галавита выявлено:

1. Высокая терапевтическая эффективность и безопасность препарата, его хорошая переносимость, отсутствие побочных реакций.

2. Галавит стимулирует репарацию тканей. Выявлена отчетливая тенденция к уменьшению признаков воспаления в раневой поверхности, очищению ее, ускорению роста мелкозернистых грануляций с последующей активной эпителизацией ран при местном применении Галавита (в повязках).

3. Отмечено уменьшение зуда, характерное для ожоговой травмы, а так же снижение роста гипертрофических рубцов в зоне термических поражений.

4. Галавит повышает эффективность проводимой комплексной терапии, снижает курсовые дозы применяемых антибиотиков.

5. Сокращает длительность пребывания пациента в стационаре.

6. Основной путь введения – внутримышечный. Предварительно порошок растворяют в 2-3 мл физиологического раствора или воды для инъекций с соблюдением правил асептики. При термических поражениях или других заболеваниях кожи - в виде болтушки или мазевых повязок. При заболеваниях бронхол?гочной системы возможно применение в виде ингаляций.

РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Учитывая иммуномодулирующий эффект Галавита, показано его применение в составе комплексной терапии у детей с термическими поражениями, и имеющие сопутствующую патологию (ОРВИ, отит, воспалительные заболевания предаточных пазух носа, тонзиллит, дерматиты в стадии ремиссии).

2. Галавит показано применять у детей в возрасте от 6 лет и старше.

3. Галавит показано применять в возрастных дозировках по схеме:

Детям в возрасте 6-11 лет – по 50 мг ежедневно № 5, затем по 50 мг через день № 10-15; Детям в возрасте 12-18 лет – по 100 мг ежедневно № 5, затем по 100 мг через день № 10-15. Препарат вводится внутримышечно в ягодичную мышцу 1 раз в сутки. При перевязках желательно добавление препарата в повязки с болтушкой или в водорастворимые мазевые повязки.

Литература

1.       Ананьев В.С., Кулушев В.М., Залит Н.Ю. Иммунологическая коррекция препаратом Галавит у больных колоректальным раком.

2.       Бубнова Н.А., Смирнова М.Н., Хромов-Борисов Н.Н., Петров С.В., Тонэ Р.В., Галкина О.В. Первый опыт применения интерлейкина-2 в лечении перитонита. // Первый Московский Международный конгресс хирургов: Тезисы докладов. 1-М., 1995, с. 83-84.

3.       Буянова С.Н., Щукина Н.А., Пескова Е.О., Никогосян С.Д. Опыт применения Галавита у гинекологических больных с гнойными воспалительными заболеваниями органов малого таза. // Российский вестник акушера-гинеколога, 6, 2004., с.46-50.

4.       Винник Ю.С., Черданцев Д.В., Первова О.В., Миллер С.В. и др. «Иммунокоррекция с применением Галавита при деструктивном панкреатите» // Методическое пособие для врачей, Красноярск 2006.

5.       Гостищев В.К., Сажин ВП., Авдеенко А.П. Перитонит. // М.: Медицина, 1992, 224 с.

6.       Гринберг А.А., Абакумов М.М., Ермолов АС., Муселиус С.Г. и др. Неотложная абдоминальная хирургия (справочное пособие для врачей) // Под ред. А,А. Гринберга. М.: Триада Х, 2000. 378 с.

7.       Гришина Т.И. Клиническое значение нарушения иммунитета при хирургических вмешательствах. (Обзор литературы) // Андрология и генитальная хирургия 12000, 2, с. 35-38.

8.       Добрица ВП., Ботерашнили Н.М., Добрица Е.В. Современные иммуномодуляторы для клинического применения // Руководство для врачей. СП6.: Политехника, 2001. с. 164-165.

9.       Донцов В.И., Подколзин А.А. Галавит – новый иммуномодулятор с биоактивирующим и регенерирующим эффектом // Ежегодник национального геронтологического центра, 1 -2001, выпуск 4., с. 70-80.

10.    Ерюхин И.Н., Гельфанд Б.Р., Шляпникова С.А. Хирургические инфекции // Руководство – СПб., 2003, с.864.

11.    Кадагидзе З.Г., Короткова О.В., Блиндарь В.Н. Перспективы использования иммуномодулятора в онкологии. // Медицинская кафедра №5, 2005., с.68-72.

12.    Карсонова М.И., Пинегин Б.В., Хаитов РМ. Иммунокоррегирующая терапия при хирургической инфекции. // Анналы хирургической гепатологии. 11999, том 4, Ч1, с. 88-96.

13.    Коробкова Л.И., Вельшер Л.З., Германов А.Б., Гришина Т.И. и др. Роль иммуномодулятора Галавит в онкологической и хирургической практике. // Российский Биотерапевтический журнал №3, том 3/2004.

14.    Куликова Т.Ю., Гурина О.И. Галавит в комплексной терапии больных с астеническими расстройствами. // Российский психиатрический журнал №6, 2006, с. 75-81.

15.    Латышева Т.В., Щербакова О.А. Новые возможности направленной иммунологической коррекции на примере отечественного иммуномодулятора Галавит // Российский Аллергологический Журнал №1, 2004, с.77-81. Лучшев В.И., Созданов ЛИ. Бюллетень экспериментальной биологической медицины (Приложение 2). 1999, том 127, с. 47-48.

16.    Люфинг А.А. Особенности изменения иммунного статуса при огнестрельном перитоните. Актуальные вопросы лечения желудочно-кишечных кровотечений и перитонита: Сборник научных трудов. // СП6., 1995, с. 98-100.

17.    Перегуд Д.И., Онуфриев М.В, Панченко Л.Ф. Влияние иммуномодулятора Галавит на соматические последствия отмены хронического введения морфина // Наркология, №8, 2005, с.32-37.

18.    Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Юдина Т.И. Иммунодиагностика и иммунотерапия хирургических инфекций /Int./J/Immunorenebil, 1998, №10, с.86-97.

19.    Сухоруков А.Л. Эффективность Галавита в профилактике и лечении гнойно-воспалительных осложнений хирургической патологии органов брюшной полости // Военно-медицинский журнал, 6, 2005, с. 31-32.

20.    Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Изменение иммунитета при хирургических вмешательствах. //Аннал хирургической гепатологии. 1998 г., т.3., с. 100-110.

21.    Ханевич М.Д., Урмангеев А.А., Зайчик ВИ., Шах Б.Н., Шабанова Л.Ф., Быкова ТВ. Иммунокоррегирующая терапия при разлитом перитоните. // Хирургия, 1991, к.5, с. 23-37.

22.    Харченко В.П., Каприн А.Д., Иванов С.А. и др. Использование иммуномодулирующего препарата Галавит в комплексном лечении инвазивного рака мочевого пузыря.

23.    Харченко В.П., Каприн А.Д., Иванов С.А. и др. Применение иммуномодулирующего препарата Галавит в лечении пациентов с гиперфроидным раком.

24.    Черданцев Д.В., Винник В.С., Первова О.В., Маркелова Н.М. и др. Новые возможности иммунокоррекции при распространенном гнойном перитоните. // Методическое пособие для врачей, Красноярск 2006.