Коррекция иммунных и метаболических нарушений при хроническом простатите

1ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования (ректор –  акад. РАМН Л К. Мошетова) Минздравсоцразвития России, урологический центр НУЗ Центральная клиническая больница №1 (дир. – канд. мед. наук В. Ф. Пфаф) ОАО Российские железные дороги; 2ГОУ ВПО Курский государственный медицинский университет (ректор  –  засл. врач РФ проф. В. А. Лазаренко) Минздравсоцразвития России

Автор для связи: О. В Теодорович - зав. кафедрой эндоскопической урологии, д–р мед. наук, проф. – e-mail: endourolog@rambler.ru

У больных хроническим бактериальным простатитом в крови выявлены изменения активности системы комплемента, функции нейтрофилов и показателей метаболического статуса, не под­дающиеся адекватной коррекции проводимой традиционной терапией. Определена эффективность сочетанного использования иммуномодуляторов (ферровира и галавита), антиоксидантов (мексидола и олифена) и мембранопротекторов (фосфоглива и эссенциале) у пациентов с хрони­ческим простатитом в коррекции нарушенных показателей иммунометаболического статуса.

Ключевые слова: хронический простатит, иммунометаболический статус, иммуномодулятор, антиоксидант, мембранопротектор

Введение. Хронические воспалительные заболеваний органов половой системы у мужчин занимает одно из первых мест в структуре обшей заболеваемости. Для них характерно длительное, рецидивирующее течение, приводящее к снижению работоспособности и ухудшению половой функции у большинства больных, в 40-50% случаев – к бесплодному браку [1]. Эти обстоятельства, как и высокая частота заболеваний, определяют актуальность проблемы хронических воспалительных заболеваний органов половой системы для практической медицины [1, 2].

Таблица 1. Влияние иммуномодуляторов, антиоксидантов и мембранопротекторов на уровень компонентов системы комплемента и функционально-метаболическую активность нейтрофилов в периферической крови больных ХБП (М ± m)

Показатель

Больные ХБП

здоровые (1)

до лечения (2)

1-я группа (3)

2-я группа (4)

3-я группа (5)

Компонент комплемента:

С3, мг/дл

104,4 ± 3,3

229,8 ± 6,7*1

200,4 ± 8,7*1,2

171,25 ± 5,5*1-3

121,33 ± 6,9*1-4

СЗа, нг/мл

31,1 ±2,2

108,4 ± 4,2*1

 

89,2 ± 5,2*1,2

65,0 ± З,8*1-3

77,1 ± 5,0*1-4

С4, мг/дл

21,2 ± 1,9

55,4 ± 2,2*1

51,7 ± 2,1*1

39,0 ± 2,7*1-3

18,67 ± 1,7*2-4

С5, нг/мл

41,1 ± 2,0

71,1 ± 4,4*1

65,1 ± 4,0*1

54,0 ± 3,4*1-3

45,1 ± 4,8*2-4

С5а, нг/мл

12,1 ± 1,1

33,6 ± 3,0*1

30,1 ± 2,3*1

20,1 ± 2,0*1-3

26,1 ± 2,0*1,2,4

С1-ингибитор, мг/мл

221,97 ± 14,0

205,15 ± 9,9

215,5 ± 14,1

267,98 ± 13,6*1-3

229,8 ± 18,2

Фактор Н, мг/мл

27,4 ± 3,7

67,4 ± 5,1*1

74,2 ± 4,0*1

88,3 ± 7,2*1-3

90,1 ± 4,4*1-3

ФИ, %

81,4 ± 4,2

54,3 ± 3,6*1

68,1 ± 4,3*1,2

77,1 ± 3,9*2,3

78,9 ± 3,2*2,3

ФЧ, абс.

7,1 ± 0,4

4,3 ± 0,3*1

4,3 ± 0,2*2

7,2 ± 0,33*2,3

7,3 ± 0,3*2,3

НСТсп %

10,1 ± 1,1

9,0 ± 0,8

11,3 ± 1,4

9,9 ± 1,5

11,3 ± 1,5*1,2,4

НСТст%

23,7 ± 2,7

11,2 ± 1,3*1

17,1 ± 1,0*1,2

19,1 ± 1,4*1-3

22,4 ± 1,5*2-4

Примечание. Здесь и в табл. 2 звездочкой отмечены достоверные отличия средних арифметических (р<0,05), цифры рядом со звездочкой - по отношению к показателям какой группы.

Учитывая отсутствие при хроническом абактериальном простатите явных микробиологических причин [1, 3] для возникновения заболевания, взгляды исследователей были направлены на поиск иных механизмов патогенеза воспаления предстательной железы и сопровождающей этот процесс патоспермии. Среди главных причин индукции патоспермии при хроническом простатите обычно называют аутоиммунный ответ в виде прямого цитотоксического действия эффекторных иммунокомпетентных клеток на сперматозоиды и сперматогенный эпителий или косвенного воздействия антиспермальных антител, усиление апоптоза сперматозоидов под воздействием провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода 131. Таким образом, все названные возможные патологические воздействия на сперматогенез реализуются через иммунную систему [4].

Лечение хронического бактериального простатита (ХБП) в настоящее время остается серьезной проблемой для практического здравоохранения. Зарегистрированы многочисленные побочные эффекты использования антибиотиков и химиотерапевтических средств: аллергические реакции; дисбактериоз; гепатотоксичность; иммуносупрессивное действие при лечении инфекций, вызванных внутриклеточными патогенами, когда возбудитель находится на одной из стадий репродукции (хламидии, микоплазмы). Развивающийся после курса антибиотикотерапии синдром иммунологической недостаточности может привести к персистенции возбудителя, рецидивам заболевания, реинфекции [1].

В этой связи изучение иммунитета при ХБП и разработка способов фармакологической коррекции с использованием различных групп препаратов у данной категории больных являются оправданными [4].

Целью исследования явилось изучение характера и степени выраженности нарушений системы комплемента, функции нейтрофилов и метаболического статуса у пациентов с ХБП на фоне использования иммуномодуляторов, антиоксидантов и мембранопротекторов.

Материалы и методы. Под постоянным наблюдением с 2008 по 2010 г. в Урологическом центре  НУЗ ЦКБ № 1 ОАО РЖД, Москва (клиническая база кафедры эндоскопической урологии РМАПО) находились 52 пациента с ХБП. Диагноз устанавливали на основании анамнеза, данных клинических и инструментальных методов исследования. Больных включали в исследование на основании информированного согласия. Все больные в соответствии с проводимым лечением были разделены на 3 группы: 1-я (17 больных) получала лечение по традиционной схеме (обезболивающие препараты: спазмолитики; антибиотикотерапия с учетом результатов микробиологического исследования секрета предстательной железы; препараты, улучшающие тонус сосудов; физиотерапевтические процедуры; массаж простаты), 2-я группа (18 больных) дополнительно получала 1,5% ферровир (5 мл внутримышечно (в/м) через 12 ч 10 дней), мексидол (200 мг в/м через 12 ч в течение 10 дней) и фосфоглив (по 2 капсулы внутрь через 8 ч в течение 30 дней), 3-я группа (17 пациентов) наряду с традиционным лечением получала галавит (100 мг в/м через 24 ч 5 раз, затем 100 мл в/м через 72 ч 20 раз). 7% олифен – 2 мл внутривенно в 500 мл 5% раствора глюкозы через 24 ч 7 раз), эссенциале (5 мл внутривенно через 24 ч 10 раз).

До лечения и по окончании курса лечения в плазме крови оценивали концентрацию компонентов системы комплемента (СЗ, С3а, С4, С5, С5а) и ее регуляторов (фактора Н, С1,-ингибитора). Функ­циональную активность нейтрофилов периферической крови после выделения гранулоцитов из цельной крови на градиенте плотности фиколл – урографин (d = 1,077) оценивали по фагоцитарному индексу (ФИ), фагоцитарному числу (ФЧ) [5], кислорородзависимую активность – по спонтанному и стимулированному зимозаном тесту восстановления нитросинего тетразолия (НСТсп и НСТст) [6]. Интенсивность процессов перекисного окисления липидов изучали по содержанию ацилгидроперекисей (АГП) и малонового диальдегида (МДА) [7]. Кроме этого, определяли активность каталазы [8], еупероксиддисмутазы (СОД) [9], общую антиокистительную активность (ОАА) [10], уровень церулоплазмина, α1-антитрипсина, α2-макроглобулина [11], С-реактивного белка и стабильных метаболитов оксида азота (NО) [12]. В качестве контроля использовали данные лабораторного исследования плазмы крови 12 здоровых доноров.

Статистическую обработку результатов исследования проводили, используя непараметрические методы (критерии Вилкоксона, Манна–Уитни), параметрический критерий Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.

Результаты. У больных ХБП до лечения была выявлена активация системы комплемента как по классическому, так и по альтернативному пути, что проявлялось повышением в плазме крови компонентов С3, С3а, С4, С5, С5а и фактора Н, тогда как уровень С1-ингибитора соответствовал норме (табл. 1). Кроме этого, у пациентов с ХБП отмечено снижение фагоцитарной активности нейтрофилов и их кислородзависимой активности, о чем свидетельствует снижение ФИ, ФЧ и НСТст (см. табл. 1).

До лечения у пациентов с ХБП была повышена концентрация в плазме крови продуктов ПОЛ (МДА и АГП), церулоплазмина, α1 - антитрипсина, α2- макроглобулина, С-реактивного белка, стабиль­ных метаболитов NО, активность СОД, ОАА и сни­жена активность каталазы (табл. 2).

После комплексного традиционного лечения у больных ХБП установлена нормализация ФЧ нейтрофилов и ОАА сыворотки крови, коррекция (не до уровня здоровых доноров) содержания компонентов С3, СЗа системы комплемента, продуктов ПОЛ, церулоплазмина, α1- антитрипсина, α2-макроглобулина, С – реактивного белка, значений НСТст и активности СОД. Остальные показатели иммунометаболического статуса соответствовали таковым до начала лечения (см. табл. 1, 2).

Включение в схему лечения пациентов с ХБП 2-й и 3-й групп различных сочетаний иммуномо­дулятора, антиоксиданта и мембранопротектора дополнительно к традиционной терапии позволило нормализовать уровень продуктов ПОЛ, α2 - макроглобулина, стабильных метаболитов NО, активность СОД, фагоцитарную активность нейтрофилов (см. табл. 1, 2).

 

Обсуждение. Нейтрофилы осуществляют первую линию зашиты от антигенов различной природы благодаря их основной функции – фагоцитарной. Наряду с этим нейтрофилы участвуют в регуляции активности базофилов и тучных клеток, секретируя в очаг воспаления вещества, вовлекающие данные клетки в воспалительную реакцию. В то же время нейтрофилы относятся к клеткам-эффекторам поздней фазы воспаления, и от их функциональной активности во многом зависят течение и исход воспалительного процесса. Следовательно, функциональный потенциал нейтрофилов и пути его реализации имеют большое значение в развитии воспалительных заболеваний [13].

В условиях ХБП у пациентов выявлена супрессия как фагоцитарной, так и кислородзависимой активности нейтрофилов периферической крови, что, вероятно, объясняется местным и системным хроническим воспалительным процессом, имеющим место у данной категории пациентов.

Система комплемента представляет собой мощный инструмент как для зашиты организма от патогенов, так и для удаления клеток, подвергшихся апоптозу, является одной из главных частей врожденной иммунной системы, а ее активация служит для связи врожденного и адаптационного иммунного ответа [14]. Комплемент в качестве защитной системы организма имеет определенное преимущество перед цитотоксическими клетками, так как его компоненты представляют собой растворимые молекулы, которые синтезируются и секретируются множеством типов клеток, такими как макрофаги, фибробласты, эндотелиальные клетки и др.

У пациентов с ХБП выявлена активация системы комплемента как по классическому, так и по альтернативному пути активации, при этом концентрация С1-ингибитора в отличие от фактора Н (регуляторов системы комплемента) соответствовала нормальным значениям. В связи с этим у па­циентов с ХБП выявлены разнонаправленные изменения факторов врожденного иммунитета: активация системы комплемента при супрессии функции нейтрофилов, что свидетельствует о дезадаптации механизмов поддержания иммунного гомеолом при данной нозологии. Выявленные симптомы свидетельствуют о необходимости исследования у данной категории пациентов в первую очередь иммуномодулирующих фармакологиких средств.

Таблица 2. Влияние иммуномодуляторов, антиоксидантов и мембранопротекторов на уровень метаболитов в плазме крови у больных ХБП (М ± m)

Показатель

Здоровые (1)

До лечения (2)

I-я группа (3)

2-я группа (4)

3-я группа (5)

МДА, мкмоль/л

1,59 ± 0,04

2,15 ± 0,02*1

2,05 ± 0,04*1,2

1,53 ± 0,04*2,3

1.55 ±0,23*2,3

АГП, усл. ед.

0,21 ± 0,02

0,59 ± 0,03*1

 

0,44 ± 0,03**1,2

0,22 ± 0,01*2,3

0,23 ±0,01*2,3

Каталаза, мккат/л

21,14 ± 1,1

14,93 ± 0,3*1

13,44 ± 0,6*1,2

15,48 ± 0,3*1

16,7 ± 0,6*1-3

СОД, усл. ед.

13,44 ± 0,3

34,65 ± 1,5*1

20,56 ± 1,3*1,2

13,78 ± 0,4*2,3

12,7 ± 0,7*2,3

ОАА, %

45,12 ± 1,7

53,18 ± 1,7*1

44,1 ± 1,3*2

43,75 ± 1,5*2

41,87 ± 0,5*2-4

Церулоплазмин, г/л

0,13 ± 0,04

0,52 ± 0,05*1

 

0,42 ± 0,03*1,2

0,38 ± 0,03*1,2

0.49 + 0,02*1-4

α1-Антитрипсин, мг/дл

118,2 ± 8,5

270,13 ±13,8*1

200,3 ±12,6*1,2

161,75 ± 9,0*1-3

162,67 ± 8,3*1-3

α2-Макроглобулин, г/л

1,88 ± 0,11

3,79 ±0,1*1

3,02 ± 0,12*1,2

2,02 ± 0,05*2,3

1,79 ± 0,04*2-4

С-реактивный белок, мг/дл

1.38 + 0.26

7,8 ± 0,48*1

5,06 ± 0,51*1,2

3,45 ± 0,25*1-3

1,12 ± 0,11*2-4

Стабильные метаболиты NО, ммоль/л

1,67 ± 0,12

2,36 ± 0,13*1

2,16 ± 0,05*1

1,91 ± 0,08*2,3

2,09 ± 0,04*1,4


Кроме этого, нельзя забывать о дефиците энергопродукции и интенсификации процессов свободнорадикального окисления, имеющих место в условиях ХБП. Усиление процессов свободнорадикального окисления липидов в клеточных мембранах приводит к уплотнению либо деструкции липидного бислоя, увеличению его микровязкости, уменьшению площади белоклипидных контактов, нарушению функциональной активности белков, в том числе ферментов, изменению мембранной проницаемости и поверхностного заряда, нарушению функционального состояния мембрано-реиепторного комплекса. Свободнорадикальное окисление липидных и белковых молекул играет роль триггерного механизма, обеспечивающего доступность липидно-белковых компонентов мемораны эритроцита соответственно для фосфолипаз и протеаз. Аналогичные изменения, по-видимому, касаются и мембраны клеток тканей, подвергнутых воздействию патогенного агента, при этом в крови резко повышается концентрация метаболитов, обадающих иммуносупрессорным эффектом: продуктов ПОЛ, ацилгидроперекисей, диеновых конъюгатов жирных кислот, МДА, аномальных метаболитов липидного обмена (окислительно-модифицированных холестерина, липопротеидов низкой и очень низкой плотности), гликозаминогликанов (высокомолекулярных фрагментов гиалуроновой и хондроитинсерной кислот), которые являются иммуносупрессорными факторами [15, 16].

Наличие указанных нарушений свидетельствует о целесообразности назначения препаратов, кор­ригирующих метаболические процессы в клетках поврежденных тканей и, таким образом, препятствующих накоплению в крови соединений, индуци­рующих иммуносупрессию – антиоксидантов и мембранопротекторов.

Заключение. Согласно полученным результатам, сочетанное применение иммуномодулятора, антиоксиданта и мембранопротектора у пациентов с ХБП более эффективно по сравнению с традиционным лечением, корригирует показатели врожденного иммунитета и метаболического статуса, что обосновывает необходимость их применения у больных ХБП.

Литература

1.        Калинина С. Н., Тиктинский О. Л., Александров В. П. Клинико-иммунологические нарушения у больных хроническим простатитом, обусловленным урогенитальной инфекцией. Урология 2006; 3: 74 - 79.

2.        Зиганшин О. Р. Сравнительная клинико-иммунологическая оценка эффективности цитокиновой терапии у больных хроническим простатитом и простатовезикулитом. Мед. иммунол. 2002; 4(1): 75-80.

3.        Ковальчук Л. В. Анализ цитокинов семенной плазмы и сы­воротки крови больных хроническими простатитами при иммунотерапии естественным комплексом цитокинов и противомикробных пептидов. Журн. микробиол. 2007: 5: 57 - 61.

4.        Новиков А. В., Серегии С. П., Шестаков С. Г., Шатохин М. Н. Антиоксидантный статус и состояние местного иммунитета у больных хроническим простатитом. Курск, науч.-практ. вестн. "Человек и его здоровье" 2001; 2: 50 - 53.

5.        Медведев А. Н., Чаленко В. В. Способ исследования погло­тительной фазы фагоцитоза. Лаб. дело 1991; 2: 19 - 20.

6.        Щербаков В. И. Применение НСТ-теста для оценки чувствительности нейрофилов к стимуляторам. Лаб. дело 1989; 2: 30-33.

7.        Стальная И. Д., Гаришвили Т. Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты. В кн.: Современные методы в биохимии. ; 1977. 67 - 69.

8.        Королюк М. А., Иванова Л. И., Майорова И. Г. и др. Метод определения активности каталазы. Лаб. дело 1988; 1: 16-19

9.        Костюк В. А., Потапов А. Н., Ковалева Ж. В. Простой и чувствительный метод определения супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления квериетина. Вопр. мед. химии 1990; 2: 88—91.

10.    Клебанов Г. И., Бабенкова И. В., Теселкин Ю. О. Оценка антиокислительной активности плазмы крови с применением желточных липопротеидов. Лаб. дело 1988; 5: 59 - 62.

11.    Нартикова В. Ф., Пасхина Т. С. Унифицированный метод определения активности а1-антитрипсина и а2-макрогло- булина в сыворотке (плазме) крови человека. Вопр. мед. химии 1979; 25(4): 494-499.

12.    Голиков П. П. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний. ; 2004.

13.    Орлова Д. Ю., Юркин М. А., Семьянов К. А., Мальцев В. П. Оптические свойства гранулярных клеток крови: нейтро- филы. Вестн. Гос. ун-та. Сер.: Физика 2007; 2(4): 83 - 87.

14.     Лесовая Е. А., Каплун А. П. Терапия раковых заболеваний при помощи направленной активации комплемента. Рос. биотер. журн. 2008; 7(3): 13 - 19.

15.    Конопля А. И. Взаимосвязь структуры и функции эритроцитов с иммунным гомеостазом. ; 2008.

16.     Ярилин А. А. Иммунология. М.; 2010.