Современные аспекты применения иммуномодуляторов в урологической практике

Шатохин М.Н.

Ключевые слова: иммуномодуляторы, иммунокоррекция, иммунодефицитные состояния, урогенитальные инфекции, иммунотерапия, Галавит, инфекции мочеполовой системы.

Введение.

Одной из наиболее актуальных проблем современной урологии в госпитальной и амбулаторной практике являются инфекции мочеполовой системы. В структуре госпитальной инфекции на долю инфекций мочевыводящих путей приходится около 40% случаев, в амбулаторной - около 70% [1-8].

Необходимо отметить, что для современной инфекционной патологии характерным является увеличение в ее структуре доли инфекционно-воспалительных заболеваний, вызываемых ассоциацией условно-патогенных или оппортунистических микроорганизмов, характеризующихся множественной резистентностью к традиционным антибиотикам и атипичными биологическими свойствами [3]. Как правило, такие заболевания характеризуются вялым, рецидивирующим течением. Они трудно поддаются лечению антибиотиками и другими химиотерапевтическими препаратами [4].

Упорно рецидивирующая инфекционная патология мочеполовой системы у женщин в возрасте от 35 до 65 лет встречается в 35 % случаев. При этом наиболее частой патологией урогенитального тракта у женщин является цистит. В течение жизни 25-35% женщин испытывают хотя бы один эпизод учащенного мочеиспускания в сочетании с болями над лоном и жжением в области мочеиспускательного канала [9]. У мужчин наиболее распространенным инфекционно-воспалительным заболеванием мочеполовой сферы продолжает оставаться хронический простатит. По сводным данным зарубежных авторов [10,11,12] заболеваемость хроническим простатитом варьирует от 35 до 98%, хотя доказанная распространенность составляет лишь около 11%, что связано с отсутствием четких клинико-лабораторных критериев болезни и обилием субъективных жалоб. При этом в последнее время отмечается возрастание среди пациентов с хроническим простатитом доли мужчин молодого и среднего возраста. На сегодняшний день почти 80% случаев заболеваний выявляются в возрасте 20-40 лет, т.е. в период наибольшей трудовой и репродуктивной активности, что, безусловно, делает эту актуальную для современной урологии проблему социально более значимой [13-16].

Не менее социально значимой проблемой в медицине и часто встречаемой инфекционно-воспалительной патологией мочеполовой системы как у женщин, так и у мужчин является генитальная герпесвирусная инфекция. Генитальный герпес (ГГ) в настоящее время относится к наиболее частым заболеваниям, передаваемым половым путем. Частота генитального герпеса, регистрирующаяся в разных странах, значительно увеличилась за последние годы, что во многом связано с распространением бессимптомной и недиагностированной герпетической инфекции. По современным оценкам в России, число больных, обращающихся по поводу генитального герпеса, составляет около 15% от реальной частоты заболевания, а общее число больных, страдающих острыми и рецидивирующими формами ГГ, может составлять около 8 млн. человек. В целом у 90% взрослого населения в крови содержатся антитела к вирусам простого герпеса, при этом многие из них ни разу не переносили клинически выраженного эпизода заболевания. Согласно данным исследователей только 20% инфицированных ВПГ имеют диагностированный генитальный герпес, 60% - нераспознанный

симптоматический генитальный герпес (атипичную форму) и 20% - бессимптомный герпес. Бессимптомная форма представляет наибольшую эпидемиологическую угрозу, т. к. больные с бессимптомным генитальным герпесом чаще всего становятся источниками инфицирования, а беременные женщины - источником инфицирования ребенка. Герпетическая инфекция, наряду с цитомегаловирусной, является одним из главных повреждающих факторов плода и новорожденного, вызывая увеличение самопроизвольных абортов, преждевременных родов, рождение детей с патологией ЦНС и внутренних органов. Кроме того, многочисленные исследования показали наличие связи между рецидивирующей герпесвирусной инфекцией и развитием онкологической патологии у женщин, что еще раз подчеркивает актуальность и социально­ экономическую значимость данной проблемы.

По мнению большинства исследователей, одной из главных причин роста заболеваемости инфекционно-воспалительными заболеваний мочеполовой системы и увеличение частоты хронизации урогенитальных инфекций, является снижение иммунологической резистентности организма, позволяющее проявить маловирулентным возбудителям свои патогенные свойства. Для современной урологии очевидно, что иммунореактивность организма играет решающую роль на всех стадиях развития любой воспалительной реакции, в том числе возникающей в ответ на патологическую активность различных микроорганизмов [17]. Элиминация любого инфекционного возбудителя является результатом синергического взаимодействия между защитными силами макроорганизма и антимикробными агентами. Поэтому является понятной причина их малой эффективности в ряде случаев при лечении хронических инфекционных процессов, особенно в тех случаях, когда патогенные микроорганизмы проявляю множественную, перекрестную антибиотикорезистентность. Поэтому применение только этиотропной терапии не позволяет в полной мере справиться с растущей заболеваемостью урогенитальными инфекциями и снизить частоту рецидивирования и хронизации инфекционно­воспалительного процесса в мочеполовой системе. В настоящее время становится очевидным, что лечение хронических инфекционно­воспалительных процессов должно быть комплексным и состоять из этиотропных химиотерапевтических средств, направленных на элиминацию возбудителя, и иммуномодулирующих средств, направленных на нормализацию функциональной активности иммунной системы больного человека [18].

Не смотря на то, что назначение иммуномодуляторов находится в компетенции иммунолога и в идеале требует изучение иммунологического статуса пациента, на практике, особенно в амбулаторном звене, такое исследование проводится достаточно редко по причине значительной дороговизны данного исследования и сложности интерпретации результатов.

Поэтому в соответствии с рекомендациями иммунологов показанием для назначения в составе комплексной терапии иммуномодулятор является клиническая картина вторичного иммунодефицита, характеризующаяся наличием у пациента хронического, часто рецидивирующего инфекционно-воспалительного процесса, трудно поддающегося традиционной фармакотерапии. Однако при выборе иммунотропных лекарственных средств следует отдавать предпочтение, прежде всего, так называемым «истинным» иммуномодуляторам, препаратам способным корректировать активность иммунной системы в зависимости от исходных значений, не проявляя при этом избыточного стимулирующего или супрессорного воздействия на иммунитет [10].

На отечественном фармацевтическом рынке иммуномодулирующих лекарственных средств особый интерес вызывает препарат Галавит, обладающий не только иммуномодулирующим, но и противовоспалительными, антиоксидантными свойствами.

Механизм действия Галавита связан с его способностью воздействовать на функционально-метаболическую активность Фагоцитарных клеток (моноцитов/макрофагов, нейтрофилов, естественных киллеров). Кроме этого, Галавит® нормализует антителообразование, опосредованно стимулирует выработку эндогенных интерферонов (ИФН-α и ИФН-γ). При воспалительных заболеваниях препарат обратимо на 6-8 часов ингибирует избыточный синтез гиперактивированными макрофагами фактора некроза опухолей - α, интерлейкина-1, интерлейкина - 6 и других провоспалительных цитокинов, активных форм кислорода, уровень которых определяет степень воспалительных реакций, их цикличность, а также выраженность интоксикации и уровень оксидантного стресса. Нормализация функционального состояния макрофагов приводит к восстановлению антигенпредставляющей и регулирующей функции макрофагов, снижению уровня аутоагрессии. Галавит® стимулирует активность нейтрофильных гранулоцитов, усиливая фагоцитоз и повышая неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям. Галавит® доказал свою эффективность в лечении и профилактике различных инфекций бактериальной и вирусной этиологии. При применении Галавита® побочные эффекты практически отсутствуют за исключением редких случаев индивидуальной непереносимости.

К настоящему времени накоплен значительный материал экспериментального изучения эффективности Галавита в составе комплексной терапии урогенитальных инфекций.

Изучение эффективности Галавита в комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполовой системы.

На базе Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н. Бурденко изучалась эффективность препарата Галавит в лечении инфекций мочеполовой системы. В исследование включались пациенты с обострением хронического цистита (10 чел), пиелонефрита (10 чел) и простатита (30 чел) 23-50 лет (средний возраст 32-34 года), всего 50 пациентов. Все пациенты были разделены на две группы, характеристика которых приведена в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика 1-й и 2-й групп больных

Показатель, диагноз

1-я группа: традиционная терапия + Галавит

2-я группа: традиционная терапия

1

2

3

Средний возраст, лет

32,5±2,6

34,4±1,9

Хронический простатит

15

15

Хронический пиелонефрит, обострение

5

5

Хронический цистит, обострение

5

5

Всего

25

25

Больные с обострением хронического цистита и пиелонефрита распределялись по группа с учетом длительности анамнеза и выраженности клинических симптомов равномерно. Распределение больных с хроническим простатитом по выраженности клинической симптоматики представлено в таблице 2.


Таблица 2. Распределение больных с хроническим простатитом по группам в зависимости выраженности клинической симптоматики.

Выраженность

симптомов

1-я группа

2-я группа

Абс.

%

Абс.

%

1

2

3

4

5

Лёгкая

5

33,3

4

26,6

Умеренная

7

46,7

9

60

Тяжелая

3

20,0

2

13,4

В 1-й группе (n=25) к стандатрной терапии добавлялся препарат Галавит в инъекционной форме по 100 мг внутримышечно 5 дней ежедневно, затем через день 5 инъекций, в завершении курса применялись суппозитории (№10) через 72 ч; 2-ая группа (n=25) получала только стандартную терапию.

Оценку эффективности терапии урогенитальных инфекций проводили по результатам динамики данных субъективного (жалобы, общее самочувствие, показатели оценочных шкал выраженности симптомов хронического простатита (модифицированная Международная шкала выраженности симптомов поражения предстательной железы) и мужской копулятивной функции - IPSS) и объективного обследования (иммунограмма, трехстаканная проба, пальцевое ректальное исследование, трансректальное исследование предстательной железы, урофлоуметрия).

Проведенные исследования показали, что купирование симптомов у пациентов с хроническим простатитом 1 -й группы отмечено в 80%, при этом выраженность клинической симптоматики по шкале IPSS уменьшалась на 12,5 баллов, а показатели урофлоуметрии улучшились у 9 пациентов. Во 2-й группе купирование симптомов наблюдалось в 53,3%, симптоматика уменьшилась на 10,1 баллов, а показатели урофлоуметрии улучшились только у 6 пациентов. Динамика лабораторных анализов мочи и секрета предстательной железы свидетельствовала о более ранней нормализации показателей у пациентов основной (1-ой) группы по сравнению с контролем.

У больных с хроническим циститом и пиелонефритом 1 -й группы отмечалось более раннее купирование клинических симптомов - на 5 и 7 сутки, а во 2-й группе - через 7 и 10 дней, соответственно. В иммунологическом статусе у больных 1 -й группы отмечалось увеличение уровня CD3+, CD4+, CD8+; динамики уровней иммуноглобулинов была незначительной для выбранного периода наблюдения. У больных 2-й группы динамика популяций лимфоцитов была мене выраженной.

Таким образом, результаты клинико-лабораторных и инструментальных исследований позволили определить высокую эффективность Галавита в комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполовой системы.

Изучение влияния Галавита на нормализацию иммунологических нарушений при хроническом простатите.

 

В Урологическом центре НУЗ ЦКБ №1 ОАО «РЖД» г. Москва (клиническая база кафедры эндоскопической урологии РМА-ПО) и в урологическом отделении МУЗ ГБ СМП г. Курска (клиническая база кафедры урологии КГМУ) с 2007 по 2010 гг проведена сравнительная оценка эффективности комбинаций иммуномодуляторов, антиоксидантов и цитопротекторов (Ферровир + Мексидол + Фосфоглив и Галавит + Олифен + Эссенциале) в коррекции иммунных и метаболических нарушений при хроническом простатите.

За указанный период под наблюдением находился 71 пациент с обострением хронического простатита.

Все больные по проводимому лечению делились на 3 группы: 1-я (20 больных) - получали его по традиционной схеме (обезболивающие препараты, спазмолитики, антибиотикотерапия с учетом микробиологического исследования секрета простаты, препараты, улучшающие тонус сосудов - детралекс, флебодиа 600, физиотерапевтические процедуры, массаж простаты); 2-я (24 больных) - дополнительно в комплексном лечении получали иммуномодулятор Ферровир (5,0 мл 1,5% раствора внутримышечно через 12 часов в течение 10 дней), антиоксидант Мексидол (200 мг внутримышечно через 12 часов в течение 10 дней), цитопротектор Фосфоглив (по 2 капсулы внутрь через 8 часов в течение 30 дней); 3-я (27 пациентов) - дополнительно получала иммуномодулятор Галавит (100 мг внутримышечно через 24 часа - 5 инъекций, затем 100 мг внутримышечно через 72 часа - 20 инъекций), антиоксидант Олифен (2,0 мл 7% раствора внутривенно в 200 мл 5% раствора глюкозы через 24 часа в течение 7 дней), цитопротектор Эссенциале (5,0 мл внутривенно через 24 часа в течение 10 дней).

При поступлении в стационар и по окончании курса лечения в плазме крови и секрете предстательной железы оценивали концентрацию основных провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, компонентов системы комплемента и ее регуляторов интенсивность процессов перекисного окисления липидов, активность антиоксидантной системы плазмы крови, концентрацию белков острой фазы воспаления.

В качестве контроля исследовали плазму крови и секрет предстательной железы 12 здоровых доноров. По всем показателям рассчитывали степени расстройств для лабораторных показателей, на основании которых для каждой схемы лечения вычисляли собственные корригирующие эффекты, а затем, сумму показателей степеней коррекции.

При поступлении в стационар у больных ХП в плазме крови выявлено повышение концентрации провоспалительных (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-1 РА) цитокинов, а также всех исследованных компонентов системы комплемента: как неактивных (С3, С4, С5), так и продуктов их активации (С. С) (табл. 3).


Таблица 3. Влияние комбинаций Ферровир + Мексидол + Фосфоглив и Галавит + Олифен + Эссенциале на уровень цитокинов и компонентов системы комплемента в плазме крови у больных ХП

Показатели

Ед.

измерения

Больные ХП

Здоровые

(n=12)

До лечения

(n=71)

Традиционное лечение (n=20)

Традиционное лечение

+Ферровир

+Мексидол

  +Фосфоглив

(n=24)

Традиционное лечение

+Галавит

+Олифен

+Эссенциале

(n=27)

1

2

3

4

5

6

7

ФНО-α

пг/мл

5,85±0,73

22,1±1,4*1

16,3±1,21*1,2

13,73±0,77*1-3

7,87±0,34*1-4

ИЛ-1β

пг/мл

3,33±0,21

14,61±1,16*1

10,3±1,06*1,2

6,12±0,96*1-3

7,08±1,05*1-3

ИЛ-6

пг/мл

7,8±1,01

19,09±1,18*1

8,46±0,87*2

7,45±0,55*2

7,23±1,08*2

ИЛ-8

пг/мл

2,43±0,13

4,28±0,26*1

4,19±0,22*1

3,88±0,11*1

3,48±0,17*1-4

ИЛ-4

пг/мл

0,87±0,07

4,35±0,41*1

5,38±0,31*1,2

2,02±0,08*1-3

1,54±0,13*1-4

ИЛ-10

пг/мл

0,54±0,09

1,12±0,2*1

2,41±0,27*1,2

1,88±0,21*1-3

1,07±0,06*1,3,4

ИЛ-1РА

пг/мл

432,6±51,2

730,2±45,8*1

1050,6±87,2*1,2

502,8±31,4*2,3

721,4±22,3*1,3,4

C3

мг/дл

104,4±3,3

229,8±6,78*1

200,4±8,77*1,2

171,25±5,53*1-3

121,33±6,96*1-4

С

нг/мл

31,1±2,27

108,4±4,23*1

89,2±5,21*1,2

65,0±3,89*1-3

77,1±5,0*1-4

C4

мг/дл

21,2±1,98

55,4±2,21*1

51,7±2,18*1

39,0±2,74*1-3

18,67±1,76*2-4

C5

нг/мл

41,1±2,07

71,1±4,44*1

65,1±4,09*1

54,0±3,45*1-3

45,1±4,8*2-4

C

нг/мл

12,1±1,15

33,6±3,0*1

30,1±2,38*1

20,1±2,05*1-3

26,1±2,06*1,2,4

C1-инг.

мг/мл

221,97±14,06

205,15±9,98

215,5±14,1

267,98±13,65

*1-3

229,8±18,23

Фактор Н

мг/мл

27,4±3,78

67,4±5,1*1

74,2±4,06*1

88,3±7,24*1-3

90,1±4,4*1-3

На системном уровне обе схемы обладают приблизительно одинаковой эффективностью, так как суммы степеней коррекции для комбинации Ферровир + Мексидол + Фосфоглив составляли 874, а для комбинации Галавит + Олифен + Эссенциале - 789. На местном уровне более эффективным оказалось второе сочетание препаратов, гак как сумма степеней коррекции для него составляла 1256, а для первой комбинации - 945. В секрете простаты больных хроническим простатитом концентрации всех изучаемых цитокинов и компонентов комплемента оказались также повышенными. Традиционное лечение позволило у больных ХП в плазме крови нормализовать уровень ИЛ-6, частично корригировать концентрацию ФНО-α, ИЛ-1β, С3-, С-компонентов комплемента и повысить уровень противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-1РА), а на локальном уровне - частично нормализовать концентрацию ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ6, ИЛ-8, С3-, С-компонентов комплемента, повысить уровень фактора Н и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1РА, ИЛ-4, ИЛ-10).

Использование сочетания Галавита, Олифена и Эссенциале на локальном уровне нормализовало содержание С3,-, С3?-, С4-компонентов комплемента, все изученные показатели метаболического статуса, за исключением повышенной концентрации 1-АТ, в большей степени корригировало уровень ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-8.

Действие традиционного лечения по коррекции иммунных и метаболических нарушений было недостаточным на системном, и практически неэффективным на местном уровне. Дополнительное включение в комплексное лечение комбинации иммуномодулятора Галавита, антиоксидантов и цитопротекторов способствует более полной нормализации нарушенных показателей иммунного и метаболического статуса как на системном, так и на локальном уровне.

Эффективность препарата Галавит изучалась в небольших наблюдательных исследованиях у мужчин с хламидийным уретритом и простатитом в КВД №10 г. Москвы (40). Препарат применялся в форме инъекций (17 больных) и суппозиториев (15 больных). После курса терапии в дополнительным включением галавита эрадикация возбудителя достигалась в 88% и 86%, соответственно. У пациентов с трихомонадным уретритом (13 больных) добавление препарата Галавит (инъекции) эрадикация возбудителя наблюдалась в 100%.

Исследование эффективности Галавита в составе комплексной терапии генитальной герпесвирусной инфекции.

Для исследования было отобрано 30 человек в возрасте от 16 до 65 лет с клиническими проявлениями генитальной формы герпесвирусной инфекции, резистентной к противовирусной терапии.

На предварительном этапе отбора методом произвольной выборки были сформированы две группы пациентов. В основную группу вошли 20 человек, которые получали базисную терапию Валтрексом по 500 мг 2 раза в день в комплексе с Галавитом - по 100 мг в/м ежедневно 5 инъекций, далее по 100 мг через день еще 15 инъекций. Контрольную группу составили 10 человек, которые получали только базисную терапию Валтрексом.

Оценка эффективности лечения осуществлялась по первичному и вторичным критериям. Первичным критерием служило время достижения полного выздоровления (полная реэпителизация), вторичными были время,

необходимое для образования корочек, и время продолжительности местных симптомов (боль, зуд).

В основной группе больных исчезновение везикул и образование корочек на фоне лечения Галавитом отмечалось уже на третий день от начала лечения, в то время как в контрольной группе острая фаза местного воспаления купировалась лишь к пятому дню. Полная реэпителизация в основной и контрольной группах наступила к началу седьмого дня лечения. При этом возбудитель ВПГ 2 в мазках методом ПЦР не выявлялся у 97% больных основной группы и у 95% больных группы контроля. В процессе лечения препаратом свежие высыпания ни у кого не наблюдались.

Кроме того, отмечено увеличение длительности клинической ремиссии в отдаленном периоде в основной группе до 4 месяцев (в среднем до 68 дней), в контрольной группе она осталась практически без изменений - 35 дней (рис.1).

Рисунок 1. Длительность клинической ремиссии в основной (терапия Галавитом) и контрольной группе после лечения.

основная группа          контрольная группа


Таким образом, приведенные данные литературы и результаты собственных исследований показывают обоснованность назначения иммунотерапии в составе комплексной терапии хронических рецидивирующих урогенитальных инфекций. Для иммунотерапии можетбыть использован отечественный иммуномодулятор с противовоспалительной активностью - Галавит, мобилизующий резервы иммунной системы. Его отличает высокая эффективность, хорошая переносимость и безопасность применения.

 

Литература

1.        Лопаткин Н.А., Пугачев А.Г., Аполихин О.И. Урология. М.: ГЭОТАР- Медиа; 2002, 245.

2.        Конопля А.И. Взаимосвязь структуры и функции эритроцитов с иммунным гомеостазом. Курск: КГМУ; 2008, 40.

3.        Шестаков С.Г., Конопля А.И. Состояние иммунного статуса и коррекция его нарушений у больных хроническим простатитом. В кн.: Окислительный, энергетический и иммунный гомеостаз (нарушение и коррекция). Под. ред. Л.Г. Прокопенко, А.И. Лазарева, А.И. Конопли. Курск: КГМУ; 2003: 253-289.

4.        Мальцев В.Н., Шатохин М.Н. Влияние лонгидазы на содержание цитокинов при патологии предстательной железы. Аллергол. и иммунол. 2009; 10 (2): 243.

5.        Теодорович О.В., Шатохин М.Н., Мальцев В.Н. и др. Коррекция местных иммунометаболических нарушений при аденоме предстательной железы в сочетании с хроническим простатитом. Урология 2010; 5: 22-26.

6.        Стальная И.Д. Гаришвили Т.Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты. В кн.: Современные методы в биохимии. Москва: Медицина;1977: 67-69.

7.        Королюк М. А., Иванова Л.И., Майорова И.Г. и др. Метод определения активности каталазы. Лаб. дело 1988; 1: 16-19.

8.        Костюк В.А. Потапов А.Н., Ковалева Ж.В. Простой и чувствительный метод определения супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления кверцетина. Вопр. мед. химии 1990; 2: 88-91.

9.        Лоран О.Б. Синякова Л.А., Косова И.В. Лечение и профилактика хронического рецидивирующего простатита у женщин // Consilium medicum. -2004. Т.6. - №7. -с. 25-27.

10.    Галактионова Л.П., Молчанов А.В., Ельчаиинова С.А., Варшавский Б.Я. Состояние перекисного окисления липидов у больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Клин, и лаб. диагностика 1998; 6: 10-14

11.    Голиков   П.П., Николаева Н.Ю., Картавенко В.И. и др. Генерация оксида азота лейкоцитами периферической крови в норме и при патологии. Патол. физиол. и эксперим. терапия 2003; 4: 11-13.

12.    Земсков, A.M., Земсков В.М., Полякова С.Д. Методы оценки эффективности иммунокоррекции. Журн. микро-биол., эпидемиол. и иммунобиол. 1997; 1: 52

13.    Конопля   А.И., Будяков С.В., Конопля Н.А. Иммунные и оксидантные нарушения у больных острыми и обострением хронических воспалительных заболеваний верхнечелюстных пазух. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье» 2009; 1: 73-81.

14.    Новиков   А.В., Серегин С.П., Шестаков С.Г., Шатохин М.Н. Антиоксидантный статус и состояние местного иммунитета у больных хроническим простатитом. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье» 2001; 2: 50-53.

15.    Ващенко В.И., Ващенко Т.Н. Церулоплазмин - от метаболита до лекарственного средства. Психофармакол. и биол. наркология. 2006; 6(3): 1254-1269.

16.    Хаитов    Р.М., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения // Иммунология. - 2000. - №5. - с. 47-50.

17.    Караулов  А.В., Калюжин О.В. Иммунотропные препараты: принципы применения и клиническая эффективность. М.: МЦФЭР; 2007, 14






Наверх